阿哌沙班合成路线图解-王冠

中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2012,43(2)··157阿哌沙班合成路线图解GraphicalSyntheticRoutesofApixaban王冠1，郭晔堃2，钟静芬2*，时惠麟2(1.浙江工业大学药学院，浙江杭州310014；2.中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，上海200437)WANGGuan1,GUOYekun2,ZHONGJingfen2*,SHIHuilin2(1.CollegeofPharmaceuticalScience,ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310014;2.ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,ChinaStateInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437)中图分类号：R973+.2文献标志码：A文章编号：1001-8255(2012)02-0157-03阿哌沙班(apixaban，1)，化学名为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型口服直接Xa因子抑制剂。1于2011年3月在欧盟批准上市，商品名Eliquis，临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)。临床研究结果表明，与每日注射一次40mg依诺肝素(enoxaparin)相比，每日口服两次1对预防全膝和全髋关节置换术后出现的VTE效果更好，且不会增加出血风险[1,2]。本品具有安全性高、不必接受监测以调整剂量、可口服、无交叉耐药性及不良反应少等优点，有望成为口服抗血栓的一线药物。本文根据不同的反应原料综述1的合成方法(图1)。A法：以δ-戊内酰胺(6)为原料，在五氯化磷作用下进行α位二氯代得到3,3-二氯哌啶-2-酮(7)，7在碳酸锂作用下消除一分子氯化氢得到3-氯-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(8)，8与吗啉(9)在三乙胺存在下缩合得到3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(10)，10与(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(5)[5可由对甲氧基苯肼(2)与乙醛酸乙酯(3)反应后再经氯代得到]反应得11，再在三氟乙酸作用下生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(12)，12与1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮(13)在碳酸钾作用下以碘化亚铜为缩合剂反应制得1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸(14)，14与氯甲酸异丁酯(15)反应得16后，再用过量氨水氨化得到1[3,4]。该路线反应步骤繁琐，总收率仅5.2％(以6计)，且需使用较贵的碘化物13及碘化亚铜等，不易工业化生产。B法：以对甲氧基苯胺(17)为原料，经亚硝酸钠/HCl重氮化得18，后与2-氯乙酰乙酸乙酯(19)发生Japp-Klingemann反应制得5，5与26[26可由对碘苯胺(23)和5-溴戊酰氯(24)经酰胺化/环合、α位二氯代及缩合/消除反应制得]经[3+2]环合得到20，20经消除反应得到6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(21)，21与6发生类似Ullmann反应生成l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(22)，22在氨气的乙二醇溶液中氨解制得1[5,6]。该路线总收率为10.2％(以17计)，其中21与6缩合的收率仅21％，且使用的对碘苯胺和碘化亚铜价格较高，因此这一路线实际应用价值收稿日期：2011-10-06基金项目：国家“重大新药创制”科研重大专项(2009ZX09301-007)作者简介：王冠(1986-)，男，硕士研究生，专业方向：药物合成。Tel：[phone]×220E-mail：[e-mail]通信联系人：钟静芬(1964-)，女，研究员，从事药物合成研究。Tel：[phone]×285E-mail：[e-mail]··中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2012,43(2)158相对较低。C法：按“B法”制得化合物26，26在碳酸铯和Cu(PPh3)3Br存在下与6反应得到3-吗啉基-1-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(27)。27和5经[3+2]环合反应得1-(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉基-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(28)，28经消除反应得到22，22在甲醇钠/甲酰胺作用下制得1[3,6]。该路线总收率为26％(以23计)，也使用了价格较高的对碘苯胺，且辅助试剂碳酸铯、Cu(PPh3)3Br等用量较大，限制了该路线的产业化应用。D法：以对硝基苯胺(36)为原料，在三乙胺存在下与5-氯戊酰氯(34)反应得5-氯-N-(4-硝基苯基)戊酰胺(29)，29在氢化钠作用下环合得到1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮(30)，30在五氯化磷作用下进行α位二氯代得到3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮(31)，31继而与过量9进行缩合-消除反应得到3-吗啉基-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(32)，32经硫化钠还原得到3-吗啉基-1-(4-氨基苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(33)，33与34反应得5-氯-N-[4-(3-吗啉基-2-氧代-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苯基]戊酰胺(35)，35在氢化钠作用下环合得到27，27按“C法”制得1[7]。该路线总收率约26％(以36计)，且所用原料较廉价，较适合工业化应用。E法：用36与24环合得30，30在五氯化磷作用下进行α-位二氯代得到31，31在碳酸锂和氯化锂作用下消除氯化氢得3-氯-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(37)，37与5经环合-消除反应及催化氢化反应得到1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-氨基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(39)，39与34反应制得6-[4-(5-氯戊酰胺基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(40)，40环合得到22，22再按“C法”制得1[8]。该路线总收率约16.5％(以36计)，一般用于合成[14C]标记的1。(文献检索至CA2011年第153卷)参考文献：[1]LassenMR,RaskobGE,GallusA,etal.Apixabanversusenoxaparinforthromboprophylaxisafterkneereplacement(ADVANCE-2):arandomiseddouble-blindtrial[J].Lancet,2010,375(9717):807-815.[2]许昕,薛晓文.开发中的新型口服抗凝血药-Xa因子抑制剂[J].药学与临床研究,2010,18(03):294-298.[3]ZhouJ,OhLM,MaP,etal.Synthesiaof4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones:WO,03049681[P].2001-12-10.[4]PintoDJ.LinearchainsubstitutedmonocyclicandbicyclicderivativesasfactorXainhibitors:WO,2004083177[P].2003-03-18.[5]DonaldJ,MichaelJO,StephanieK,etal.Discoveryof1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide(Apixaban,BMS-562247),ahighlypotent,selective,efficacious,andorallybioavailableinhibitorofbloodcoagulationfactorXa[J].JMedChem,2007,50(22):5339-5356.[6]GantTG,ShahbazM.PyrazolecarboxamideinhibitorsoffactorXa:WO,2010030983[P].2008-09-15.[7]冀亚飞,蒋健安,刘倩,等.一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法:中国,101967145[P].2010-09-09.[8]BradDM,ScottBT,ShiangYC,etal.Thesynthesesandinvitrometabolismof[14C]apixaban,aninhibitorofbloodcoagulationFXa[J].JLabelCompdRadiopharm,2010,53(5-6):355-367.中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2012,43(2)··159图11的合成路线图解