ROS1

ROS11、来源哪个家族、家族成员组成ROS1是一种人体内由ROS1原癌基因编码的酪胺酸蛋白激酶。到目前为止，在NSCLC患者中已发现9种不同的ROS1融合基因型，包括最早发现于神经胶质母细胞瘤中的FIG-ROS1以及CD74-ROS1、SLC34A2-ROS1、TPM3-ROS1、SDC4-ROS1、EZR-ROS1、LRIG3-ROS1、KDELR2-ROS1和CCDC6-ROS1[1-2]。与ROS1发生融合的最常见基因是CD74-ROS1，约占30%，其次是EZR-ROS1。在NSCLC中SLC34A2-ROS1和CD74-ROS1为最常见的两种。SLC34A2-ROS1和CD74-ROS1均是跨膜蛋白，其中SLC34A2-ROS1融合亚型是由SCL34A2的外显子4和ROS1的外显子32或外显子34断裂融合而成，CD74-ROS1是由CD74的外显子6和ROS1的外显子32或外显子34断裂融合形成的[3-7]。2、该基因蛋白结构、关键功能域、参与的pathway及发挥的功能该原癌基因可以在多种肿瘤细胞系中进行表达。该基因编码的蛋白是具有酪胺酸激酶活性的I型跨膜整合蛋白。ROS1是1982年在UR2(曼彻斯特大学肿瘤病毒2)鸟肉瘤病毒中发现的一种具有独特致癌作用的病毒原癌基因[8-9]。位于6q22染色体，含7368bp和43外显子，编码2347个氨基酸，分子量为259kDa，与v-erbB、v-fms、neu和trk原癌基因相似。2007年，第一次从人肺腺癌患者的细胞系中分离出ROS1重排。而人类ROS1基因定位于6q21染色体，属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因，由胞内酪氨酸激酶活性区、跨膜区及胞外区3部分组成，编码具有酪氨酸激酶活性的嵌合蛋白。基本结构由胞外N-末端配体结合区(氨基酸1-1861)、跨膜区(氨基酸1862-1882)及胞内C-末端464个氨基酸构成的酪氨酸激酶活性区(氨基酸1883-2347)组成[10]。3、Pathway图在致病机理方面已证实，ROS1基因发生重排时丢失细胞外区域，保留跨膜区和胞内酪氨酸激酶区域，重排位点主要发生在ROS1基因的32~36外显子[11]。在NSCLC中ROS1基因主要与SLC34A2、CD74发生融合，并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游RAS-MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT3以及PLC/IP3和SHP2/VAV3等信号通路，进而引起肿瘤的发生[12-14]。此外，ROS1激酶结合细胞骨架蛋白和细胞-细胞相互作用蛋白，直接或间接介导细胞骨架蛋白磷酸化，参与正常细胞的转化过程[15]。ROS1基因最显著的特征在于细胞外区域由6个重复序列组成，与纤维连接蛋白具有高度同源性，而纤维连接蛋白是一种细胞外基质和血浆蛋白，在细胞黏附中伴有重要作用[16]，它可以直接翻译黏附分子参与细胞内的信号通路。4、突变频率ROS1重排多发生在年轻、不吸烟的肺腺癌患者。ROS1重排者与其他突变（如EGFR突变，KRAS突变、ALK、RET重排）不同时存在一个人的肿瘤组织中。在1073例大样本NSCLC组织标本中FISH筛查中，ROS1重排所占比例为1.7%[17]。5、基因检测的临床意义：（1）致病风险（2）可用药物，有哪些国家的获批、相关疗效数据克唑替尼，一种ALK抑制剂，也可以抑制ROS1信号通过。在一项1期扩展队列研究中，50例晚期非小细胞肺癌患者（他们的ROS1重排检测为阳性）入组，这些患者接受克唑替尼标准口服剂量250mg，每天两次的治疗。36例患者出现客观缓解（72%，95%CI58～84）；3例（6%）患者出现完全缓解，同时33例（66%）患者部分缓解。这些出现客观缓解36例患者的中位响应时间是17.6个月。仍有25例（50%）患者在随访期间疾病进展，中位无进展生存期是19.2个月。总生存在12个月的患者比例为85%；中位数尚未达到。克唑替尼的安全性与之前研究报告的相似；最常见的不良事件是视力障碍，腹泻，恶心和外周性水肿[18]。美国食品与药品管理局(FDA)于2016年3月11日批准扩大克唑替尼（赛可瑞，辉瑞公司）在ROS-1突变型非小细胞型肺癌（NSCLC）的适应症范围。目前，克唑替尼是第一个也是唯一经FDA批准的ROS-1突变型NSCLC的治疗用药。FDA称，通过打击肿瘤内ROS-1基因突变的ROS-1蛋白的活性，克唑替尼可以减缓NSCLC的肿瘤生长及蔓延。克唑替尼的安全性及药效经过多渠道评估。其中的一支研究小组研究了50位ROS-1阳性的转移性NSCLC患者。结果显示66%的患者在克唑替尼药物的作用下，肿瘤都有完全或是部分的缩小。FDA称，这一效果能持续18.3个月左右。FDA在评估1669名患者后得出，这类患者的药物安全性基本与ALK基因阳性NSCLC一致。克唑替尼最常见的副作用为视觉障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲劳、食欲下降、上呼吸道感染、眩晕及神经病变。FDA补充，“克唑替尼会导致严重的副作用，包括肝脏病变、致命的肺部感染、心律失常、部分或双眼失明。”[19]6、检测提示目前，常用于检测肺癌融合基因方法有多种，主要包括RT-PCR、FISH和免疫组化(IHC)。荧光原位杂交(FISH)是目前检测肿瘤组织中染色体重排最有效的诊断技术之一。已获得FDA批准，被作为临床实验中检测ALK融合基因的金标准，该技术也是ROS1融合基因临床检测的常用方法。7、正在做的3期临床研究由于ROS1与ALK的酪氨酸激酶区域约有49%的同源性，一些ALK抑制剂也被用于检测对ROS1驱动的肿瘤细胞和组织的抑制作用。尽管只有约2%NSCLC病例伴有ROS1重排，某研究[20]显示，对一个厄洛替尼治疗无效的ROS1阳性病例(无EGFR突变和ALK重排)，克唑替尼治疗12周后患者完全缓解。该研究结果在临床上进一步确认了ROS1重排的NSCLC对ALK抑制剂克唑替尼的敏感性，证实ALK抑制剂可能是ROS1重排的NSCLC患者的一种非常有效的治疗药物。也有研究最近[21]发现AZD1480在体外可抑制ROS1激酶活性。再有El-Deeb等[22]发现两个吡唑类ROS1选择性抑制剂(KIST301072和KIST301080)显示出对ROS1具有良好的抑制效果(IC50分别为199nM和209nM)。目前ROS1基因融合在NSCLC中的研究还处于初级阶段，其下游的信号通路转导和相关分子机制尚不明确，还有待于更深一步研究。8、参考文献1CharestA,LaneK,McMahonK,etal.FusionofFIGtothereceptortyrosinekinaseROSinaglioblastomawithaninterstitialdel(6)(q21q21)[J].GenesChromosomesCancer,2003,37(1):58-71.2RikovaK,GuoA,ZengQ,etal.Globalsurveyofphosphotyrosinesignalingidentifiesoncogenickinasesinlungcancer[J].Cell,2007,131(6):1190-1203.3SeoJS,JuYS,LeeWC,etal.Thetranscriptionallandscapeandmutationalprofileoflungadenocarcinoma[J].GenomeRes,2012,422(11):2109-2119.TakeuchiK,SodaM,TogashiY,etal.RET,ROS1andALKfusionsinlungcancer[J].NatMed,2012,18(3):378-381.5RimkunasVM,CrosbyKE,LiD,etal.AnalysisofreceptortyrosinekinaseROS1-positivetumorsinnon-smallcelllungcancer:identificationofaFIG-ROS1fusion[J].ClinCancerRes,2012,18(16):4449-4457.6GovindanR,DingL,Gri_thM,etal.Genomiclandscapeofnon-smallcelllungcancerinsmokersandnever-smokers[J].Cell,2012,150(6):1121-1134.7ChinLP,SooRA,SoongR,etal.TargetingROS1withanaplasticlymphomakinaseinhibitors:apromisingtherapeuticstrategyforanewlydefinedmolecularsubsetofnon-small-celllungcancer[J].J_oracOncol,2012,7(11):1625-1630.8ShibuyaM,HanafusaH,BalduzziPC.Cellularsequencesrelatedtothreenewoncgenesofaviansarcomavirus(fps,yes,andros)andtheirexpressioninnormalandtransformedcells[J].JVirol,1982,42(1):143-152.9Feldman_,WangLH,HanafusaH,etal.AviansarcomavirusUR2encodesatransformingproteinwhichisassociatedwithauniqueproteinkinaseactivity[J].JVirol,1982,42(1):228-236.10NagarajanL,LouieE,TsujimotoY,etal._ehumanc-rosgene(ROS)islocatedatchromosomeregion6q16----6q22[J].ProcNatlAcadSciUSA,1986,83(17):6568-6572.11RikovaK,GuoA,ZengQ,Globalsurveyofphosphotyrosinesignalingidentifiesoncogenickinasesinlungcancer.Cell131(6):1190–203.12TakeuchiK,SodaM,TogashiY,RET,ROS1andALKfusionsinlungcancer.NatureMedicine18(3):378–81.13BergethonK,ShawAT,OuSH,ROS1rearrangementsdefineauniquemolecularclassoflungcancers.JournalofClinicalOncology30(8):863–70.14DaviesKD,LeAT,TheodoroMF,IdentifyingandtargetingROS1genefusionsinnon-smallcelllungcancer.ClinicalCancerResearch18(17):4570–915ZongCS,ChanJL,YangSK,etal.MutationsofRosdifferentiallyeffectingsignaltransductionpathwaysleadingtocellgrowthversustransformation[J].JBiolChem,1997,272(3):1500-1506.16RuoslahtiE.Fibronectinanditsreceptors[J].AnnuRevBiochem,1988,57:375-413.17KristinBergethon,AliceT.Shaw,Sai-HongIgnatiusOu,ROS1RearrangementsDefineaUniqueMolecularClassofLun