“D-二聚体检测”+急诊临床应用专家共识专家共识

书书书·标准与指南·“Ｄ二聚体检测”急诊临床应用专家共识　　　“Ｄ二聚体检测”急诊临床应用专家共识组ＤＯＩ：１０３７６０／ｃｍａｊｉｓｓｎ１６７１０２８２２０１３０８００３通信作者：宋振举，２０００３２上海，复旦大学附属中山医院急诊科Ｅｍａｉｌ：ｚｈｅｎｊｕｓｏｎｇ＠ｙａｈｏｏｃｏｍ　　Ｄ二聚体（Ｄｄｉｍｅｒ）检测的急诊临床应用可分成两大部分：①与静脉血栓栓塞症（ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＶＴＥ）相关的疾病如急性肺栓塞（ａｃｕｔｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＡＰＥ）、深静脉血栓形成（ｄｅｅｐｖｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ＤＶＴ）及脑静脉（窦）血栓症（ｃｅｒｅｂｒａｌｖｅｎｏｕｓｓｉｎｕｓｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ＣＶＳＴ）等；②非静脉血栓栓塞症如急性主动脉夹层（ａｃｕｔｅａｏｒｔｉｃｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ，ＡＡＤ）、脑卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌｖａｓｃｕｌａｒａｃｃｉｄｅｎｔ，ＣＶＡ）、弥散漫性血管内凝血（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ，ＤＩＣ）、脓毒症（ｓｅｐｓｉｓ）、急性冠脉综合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＣＳ）以及慢性阻塞性肺病（ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）等。近年来，越来越多的临床证据显示利用高敏感度Ｄ二聚体检测方法可以准确的作为排除这些静脉血栓栓塞症与非静脉血栓栓塞症的重要工具之一。急性肺栓塞、急性主动脉夹层、深静脉血栓形成、脑卒中、脓毒症和急性冠脉综合征等疾病，大多起病突然、病情凶险，需要急诊科医生快速诊断，并及时治疗。新一代高敏的Ｄ二聚体检测方法具备高敏感度和高阴性预测值，在急诊科多种疾病的鉴别诊断中扮演着日益重要的角色。因此，全面了解Ｄ二聚体形成机制、检测方法及临床应用，可帮助急诊科医生对疾病做出及时准确的诊断、鉴别诊断并提供最佳的治疗策略。１　Ｄ二聚体简介１１　Ｄ二聚体形成机制及临床意义血液中纤维蛋白单体（ｆｉｂｒｉｎｍｏｎｏｍｅｒ）经活化因子ＸⅢ交联后，再经活化的纤溶酶水解产生特异的降解产物称为“纤维蛋白降解产物（ｆｉｂｒｉｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＦＤＰ）”。Ｄ二聚体是最简单的纤维蛋白降解产物，其质量浓度的增加反映体内高凝状态和继发性纤溶亢进。因此，Ｄ二聚体质量浓度对血栓性疾病的诊断、疗效评估和预后判断具有重要的意义。临床上多种疾病都会引起Ｄ二聚体质量浓度增高（表１）。长途旅行或久坐等非疾病状态也会引起体内Ｄ二聚体质量浓度的升高。表１　引起Ｄ二聚体质量浓度升高的常见疾病疾病类型动／静脉血栓栓塞疾病急性肺栓塞急性主动脉夹层／动脉瘤破裂严重感染／脓毒症／炎症手术／创伤脑静脉（窦）血栓症急性心肌梗死脑卒中弥漫性血管内凝血妊娠高血压／先兆子痫恶性肿瘤心脏衰竭心房颤动心内血栓肾脏疾病正常妊娠严重肝疾病１２　Ｄ二聚体检测方法目前有多种Ｄ二聚体的检测方法，如定量乳胶凝集法（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｌａｔｅｘｄｅｒｉｖｅｄａｓｓａｙ）、酶联免疫吸附法（ｅｎｚｙｍｅｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙ，ＥＬＩＳＡ）、酶联荧光分析法（ｅｎｚｙｍｅｌｉｎｋｅｄｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，ＥＬＦＡ）、乳胶增强免疫测定法（ｌａｔｅｘｅｎｈａｎｃｅｄｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）、微粒子酶免疫分析法（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｕｌｅｅｎｚｙｍｅｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，ＭＥＩＡ）、免疫比浊法（ｉｍｍｕｎｏｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｒｉｃａｓｓａｙ）以及全血凝集法（ｗｈｏｌｅｂｌｏｏｄａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｏｎａｓｓａｙ）等，其中，乳胶凝集法和全血凝集法由于敏感度低，２００８年欧洲心脏病协会（ＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＥＳＣ）制定的急性肺栓塞指南指出这两种方法仅适用于排除低度可能性的患者，而不适合用于排除中度可能的患者。酶联荧光分析法如ＶＩＤＡＳＤ二聚体检测法具有较高的敏感性和较好的阴性预测值，经美国食品药品监督管理局批准该方法用于排除和诊断静脉血栓栓塞症。目前用于该方法检测的产品已经进展到第二代。第二代的产品可以在２０ｍｉｎ内快速完成检测，而其准确度与第一代相同。因此，ＶＩＤＡＳＤ二聚体检测法是现阶段临床上用于排除肺栓塞和深静脉栓塞等疾病的金标准方法，适用于排除低度和中度疑似罹患静脉血栓栓塞症和·１·中华急诊医学杂志２０１３年８月第２２卷第８期ＣｈｉｎＪＥｍｅｒｇＭｅｄ，Ａｕｇｕｓｔ２０１３，Ｖｏｌ２２，Ｎｏ８急性肺栓塞等疾病的患者，可以减少其他昂贵检查，从而提高医疗资源的有效利用。就安全性而言，２００８年ＥＳＣ急性肺栓塞指南指出，与其他Ｄ二聚体检测方法相比，ＶＩＤＡＳＤ二聚体检测方法用于排除血栓栓塞病的概率更高、更安全（表２）。２００６年国际血栓与凝血学会对肺栓塞与深静脉血栓中各种Ｄ－二聚体检测方法进行了系统性回顾和荟萃分析，结果显示ＶＩＤＡＳＤ二聚体检测方法敏感度优于其他方法（表２），各种Ｄ二聚体检测方法的敏感性和特异性见图１。表２　各种Ｄ二聚体检测方法对肺栓塞与深静脉栓塞诊断准确性的比较血浆Ｄ二聚体深静脉栓塞敏感度Ｍ（ｍｉｎ，ｍａｘ）特异度Ｍ（ｍｉｎ，ｍａｘ）肺栓塞敏感度Ｍ（ｍｉｎ，ｍａｘ）特异度Ｍ（ｍｉｎ，ｍａｘ）微孔板酶免疫分析法　Ａｓｓｅｒａｃｈｒｏｍｅ９４（８３～９８）４７（２９～６５）９６（８０～９９）４４（２１～６９）薄膜酶免疫分析法　Ｉｎｓｔａｎｔｉａ８６（５９～９６）６５（４３～８１）８９（５４～９８）６２（３３～８４）　Ｎｙｃｏｃａｒｄ８８（６８～９６）５０（３１～６８）９１（６４～９８）４７（２３～７２）乳胶定量　Ｔｉｎａｑｕａｎｔ９２（７５～９８）５３（３２～７３）９４（７１～９９）５０（２３～７６）　ＳＴＡｌｉａ检测９４（８３～９８）４６（２８～６４）９６（８０～９９）４３（２０～６８）酶免疫荧光检测法　ＶＩＤＡＳ９６（９３～９８）４４（３６～５２）９７（９１～９９）４１（２６～５７）全血分析法　ＳｉｍｐｌｉＲｅｄ８２（５９～９３）７２（５６～８４）８６（４３～９７）７０（４４～８７）图１　不同Ｄ二聚体检测方法的敏感度与特异度比较　　目前有许多Ｄ二聚体床旁诊断（ｐｏｉｎｔｏｆｃａｒｅｔｅｓｔｉｎｇ，ＰＯＣＴ）方法用于静脉血栓栓塞症等疾病的快速诊断。２００９年Ｇｅｅｒｓｉｎｇ等对Ｄ二聚体床旁诊断方法排除静脉血栓栓塞症进行了荟萃分析，其研究结果显示床旁诊断方法的敏感度波动范围为０８５～０９６，而特异性波动在０４８～０７４范围，研究结果提示定性或定量的床旁诊断方法只适合排除低危险度的静脉血栓栓塞症人群。目前美国食品药品监督管理局尚未认可利用ＰＯＣＴ方法排除静脉血栓栓塞症等疾病。１３　各种常见Ｄ二聚体检测方法的浓度参考值和单位换算检测方法不同，Ｄ二聚体质量浓度参考值也不尽相同，见表３。表３　常见Ｄ二聚体检测方法的参考值（ｎｇ／ｍｌ）Ｄ二聚体检验名称正常值检测值（ｍｉｎ，ｍａｘ）ＶＩＤＡＳ＜５００４５～４５００００ＡｘＳＹＭ＜５００５０～４５００００ＨｅｍｏｓＩＬＨＳ＜２４３ｌ２１～１９７０００Ｉｎｎｏｖａｎｃｅ＜５００１７０～２５０００ＳＴＡＬｉａ＜５００２００～４０００Ｄ二聚体质量浓度有两种不同的单位：Ｄ二聚体单位（Ｄｄｉｍｅｒｕｎｉｔ，ＤＤＵ）和纤维蛋白原等价单位（ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｕｎｉｔ，ＦＥＵ）。纤维蛋白原等价单位等于Ｄ二聚体和纤维蛋白原结合后的相对分子质量，纤维蛋白原等价单位的相对分子质量为３４００００，Ｄ二聚体单位的相对分子质量是１９５０００，２ｎｇ／ｍｌ纤维蛋白原等价单位等同于１ｎｇ／ｍｌＤ二聚体单位。目前检验科出示的报告中缺乏统一的检测单位，临床上也缺乏对不同单位的认识，因而出现了Ｄ二聚体阈值认识的误区。美国临床和实验室标准化研究所（ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｌａｂｏｒａｔｏｒｙｓｔａｎｄａｒｄｓｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＣＬＳＩ）指南指出，实验室应该报告所用Ｄ二聚体的单位和参考值。１４　小结Ｄ二聚体是纤维蛋白的降解产物，其质量浓度的增加可作为体内纤溶亢进的标志，对急诊科常见的血栓性疾病（急性肺栓塞、深静脉血栓形成）、血管性疾病（急性主动脉夹层、腹主动脉瘤破裂）、脓毒症、急性冠脉综合征等疾病的筛查及诊断和治疗效果的评估，具有重要的作用。Ｄ二聚体的检测方法有多种，酶联荧光分析法如ＶＩＤＡＳＤ二聚体检测法具有较高的敏感性和阴性预测值，但床旁快速诊断方法目前还不成熟。Ｄ二聚体的检测方法不同，其浓度单位和参考值也不同。２　Ｄ二聚体检测的临床应用２１　静脉血栓栓塞症（ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＶＴＥ）的临床应用２１１　肺栓塞　肺栓塞（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＰＥ）是由内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环功能障碍的临床综合征，其病因包括：肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞和细菌栓塞等。肺血栓栓塞症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＰＴＥ）是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致的疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床表现和病理生理特征，是最常见的肺栓塞类型，通常所称的肺栓塞常常指ＰＴＥ。全球每年确诊的肺栓塞和深静脉血栓患者达数百万人。·２·中华急诊医学杂志２０１３年８月第２２卷第８期ＣｈｉｎＪＥｍｅｒｇＭｅｄ，Ａｕｇｕｓｔ２０１３，Ｖｏｌ２２，Ｎｏ８美国每年每１０万人中就有１１７人罹患第一次的静脉血栓栓塞症，其中肺栓塞６９人、深静脉栓塞４８人，每年因静脉血栓栓塞症住院人数占总住院人数的０３％～０４％。近年来，ＰＴＥ发病率逐年上升，２００６年住院总人数已达２４７０００例，死亡患者占住院总死亡患者的５％～１０％；且大部分死亡病例都发生在诊断确定后２５ｈ内，在心血管急症中列第３位。肺栓塞在危重病患者中具有较高的发病率，２０１２年法国学者对重症监护病房（ＩＣＵ）１７６例发生呼吸衰竭需要气管插管的患者进行了ＣＴ检查，发现其中１８７％患者罹患肺栓塞，而其中６０％并没有任何肺栓塞的症状，因此急诊科及重症医学科医师要重视危重病患者发生肺栓塞的可能性。中国静脉血栓栓塞防治协作组（ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＰｒｏｊｅｃｔｆｏｒｔｈｅＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＶｅｎｏｕｓＴｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＮＣＰＰＴ）对我国１９９７—２００８年肺栓塞的流行病学进行了调查。在对１２年间全国６０家三级医院１６９７２１８２名住院患者的调查发现，其中１８２０６人诊断为肺栓塞。进一步分析发现肺栓塞患者占住院患者的０１％，男性明显高于女性，随着年龄的增长其肺栓塞发生率也呈倍数上升。肺栓塞发病率和病死率与地域分布有关，北方发病率高于南方，但病死率低于南方。研究结果也显示西方高加索人群比亚洲人发生率高３～５倍，其原因可能与遗传结构和生活习惯有关。这种易栓塞体质可分为先天遗传性和后天获得性两大类。遗传性易栓体质与基因变异有关，在亚洲常见的有ＰｒｏｔｅｉｎＳ、ＰｒｏｔｅｉｎＣ和抗血栓Ⅲ缺乏症，这类人群在欧美国家约占１０％，但亚洲国家占５０％左右。欧美国家的易栓体质常见为ＦａｃｔｏｒＶＬｅｉｄｅｎ和Ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ２０２１０Ｇ／Ａ突变，这很少见于东方人。后天获得性易栓症体质大多与抗磷脂抗体综合征和恶性肿瘤有关。２１１１　临床表现急性肺栓塞缺少特异性的临床表现。其临床表现主要取决于栓子的大小、数量、栓塞的部位及患者是否存在心、肺等器官的基础疾病。急性呼吸困难、胸痛、咯血和昏厥是急性肺栓塞常见的临床症状。有学者取前三个常出现的临床症状称为“肺栓塞三联征”。另外由于低氧血症及右心功能不全而出现缺氧表现，如烦躁不安、头晕、胸闷以及心悸症状也会出现在较严重的患者。２１１２　临床诊断急性肺栓塞的临床表