GSK3β信号简介.pptx

GSK3是一种丝氨酸蛋白激酶，分为两种亚型：GSK3α和GSK3β。他们的相对分子质量分别为51和47ku，他们有85%的同源性。GSK3的活性在体内必定受到精细的调节,其中GSK3的磷酸化、亚细胞定位以及与GSK3结合蛋白之间的相互作用是3个主要的调节机制,三者联合使GSK3处于精确的调控之下。•GSK3氨基端的一个丝氨酸（GSK3β的Ser9或GSK3α的Ser21）磷酸化后可显著抑制其活性。Akt、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)及P90Rsk等多条信号途径的激酶均可磷酸化此位点。还有其他物质也有抑制作用。与丝氨酸位点磷酸化的活性抑制作用相反,GSK3的酪氨酸位点(GSK3β的Tyr216,GSK3α的Tyr279)磷酸化后可促进其活性。GSK3的多数底物需先被其他的蛋白激酶磷酸化某个丝氨酸或苏氨酸位点。此磷酸化的丝氨酸或苏氨酸残基称为起始磷酸盐,位于底物蛋白羧基端距GSK3磷酸化位点4个残基处,它可与GSK3结合以便使后者发挥作用。而被GSK3磷酸化的残基又可成为下一个GSK3磷酸化位点的起动点,如此便产生了所谓的“多位点磷酸化域”。磷酸化可调节GSK3的活性,而改变其细胞内的分布则能调控GSK3与底物的结合。尽管传统上认为GSK3是一种胞浆蛋白,实际上核内和线粒体内也有GSK3的表达,且其活性比胞浆内GSK3更高。核内GSK3尤其有趣,因为它可通过调节核内的转录因子影响多种信号途径从而调节多种基因的表达。核内GSK3水平并非一成不变,而是根据细胞内信号呈现动态变化。研究发现细胞周期中核内GSK3水平在S期最高,这可能有利于促进GSK3对核cyclinD1的磷酸化。在凋亡早期,核内GSK3水平迅速升高,并能通过影响转录因子来调节基因的表达。GSK3蛋白复合物的组装与解聚也是调节GSK3作用的一个重要机制。其中最典型的例子是经典的wnt途径。在没有刺激因子的作用下,骨架蛋白axin与GSK3、酪蛋白激酶Ⅰ(CKⅠ)、β连环素及APC等其它蛋白结合形成复合物,这使得CKⅠ能磷酸化β连环素的Ser45,从而为GSK3产生一个起动位点,接下来GSK3磷酸化β连环素的Thr41、Ser37和Ser33,最后导致β连环素的降解。当有wnt信号刺激因子作用的情况下，disheveled（dvl）被活化并与GSK3结合蛋白Frat相结合,促使axin-GSK3-β连环素复合物的解聚,这种分离妨碍了GSK3有效地磷酸化β连环素,从而导致β连环素的积聚与活化。GSK3β参与调节糖代谢、细胞信号、细胞增殖、生长、迁移、分化、细胞周期、胚胎发育、凋亡、胰岛素应答和各种转录因子来调节器官的生长和死亡。GSK3β在很多疾病中都发挥作用，如糖尿病、阿尔茨海默病、炎症、癌症等。GSK3β是调节是有双重作用的。例如GSK3β在前列腺癌中可以抑制雄性激素受体刺激细胞生长，因此表现为癌症的抑制剂。相反，在结肠癌中GSK3β高对表达，在NF-kB调控的胰腺癌细胞存活中，GSK3β起促进的作用。GSK3β在很多情况下，如DNA损伤、缺氧、内质网应激，会诱发凋亡。GSK3β可以通过抑制存活因子如CREB，heatshockfactor-1和促凋亡因子p53来促进凋亡。2000年在Nature上发表的Requirementforglycogensynthasekinase-3βincellsurvivalandNF-kBactivation第一次提出了GSK3β与NF-kB的关系。研究人员在胚胎时期干扰GSK3β基因，在胚胎发育中期时，会出现肝脏严重变性，一直表现出过多TNF毒性，观察到缺乏GSK3β基因是与NF-kB通路的激活有关的。GSK3β缺乏的胚胎可以通过给予抗TNF-α的抗体改善。从GSK-3β缺乏胚胎中获取的成纤维细胞会对TNF-α敏感，NF-kB的功能降低。NF-kB的激活早起（I-kB降解和NF-kB转运到核内）是不受GSK3β缺失的影响的，GSK3β调节NF-kB是在转录水平上。总结GSK3β可以促进NF-kB发挥作用。而且是调节TNF-α诱导的NF-kB抗凋亡应答所必需的。TNF可以局部治疗肿瘤，但是副作用很大。TNF会导致急性肝坏死、DIC（弥散性血管内凝血）、内毒素休克。TNF-α可以诱发机体恶液质等。2002年在proceedingsofthenationalacademyofsciencesoftheunitedstatesofamerica期刊上发表的“Direct,activatinginteractionbetweenglycogensynthasekinase-3βandp53afterDNAdamage”文章中指出，DNA损伤后，p53和GSK3β有直接的联系，p53和GSK3β通过磷酸化机制作用。GSK3β直接调控p53促进细胞凋亡及由p53调控的一些信号通路。p53即p53基因人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质，命名为P53。p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。但是事物必然有它的两个方面，p53是一个重要的抗癌基因使癌细胞自杀，防止癌变；还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能。这种功能对于受化疗药物作用而受伤的癌细胞，则起修复作用，而不是使癌细胞自杀。造成被修复的癌细胞在治疗后成为新的肿瘤。在急性肾损伤中GSK3β直接调节线粒体膜通透性转换2-丙基戊酸钠通过抑制GSK3β保护内质网应激导致的脂质堆积和凋亡通过抑制GSK3β来阻止非类固醇类抗炎药导致的急性肾损伤抑制GSK3β减弱肝的脂质凋亡代偿失调性肝硬化病人中GSK3参与的脂多糖促炎症反应GSK3β阻止新生大鼠由于氧过多导致的肺损伤通过当归提取物抑制GSK3β降低培养的皮质神经元中淀粉样β蛋白导致的神经毒性和tau磷酸化抑制GSK3β阻止心室肌细胞中过氧化导致的线粒体膜电位变化