人工免疫系统

人工免疫系统李涛ArtificialImmuneSystemweb服务器淋巴系统淋巴管淋巴结骨髓——B细胞胸腺——T细胞生物免疫系统固有免疫系统自适应免疫系统体液免疫细胞免疫免疫应答初次应答二次应答人工免疫系统的研究内容和范围免疫计算智能免疫工程人工免疫系统理论与其他学科的关系人工免疫系统第二讲免疫系统结构免疫细胞——B细胞在骨髓中发育，成熟后分化为浆细胞，能够分泌抗体。功能：1.产生抗体；2.提呈抗原；3.分泌细胞因子参与免疫调节。B细胞刺激水平B细胞的产生B细胞产生或高频变异产生新的B细胞存活与否取决于它们对抗原和网络中其他B细胞的亲和力。新细胞可能对抗原有更高的亲和力，会复制并比现存的B细胞存活更长的时间。免疫系统会加强有用的B细胞并复制。通过重复变异和选择过程，经过一段时间，免疫系统通过学习产生对抗体更高的亲和力。B细胞模型实际表面抗体要多得多B细胞必须获得T细胞的帮助抗体B细胞体免疫细胞——T细胞T细胞在胸腺中发育成熟，功能为调节其他细胞的活动。功能调节其他细胞的活动或直接袭击被感染的细胞，直接执行免疫功能。种类毒性T细胞调节T细胞辅助性T细胞抑制性T细胞其他细胞细胞因子自然杀伤细胞噬菌细胞——白细胞某些噬菌细胞具有把抗原提呈给淋巴细胞的能力。抗体分子抗体市B细胞识别抗原后克隆扩增分化为浆细胞所产生的一种蛋白质，也称为免疫球蛋白。当一个外部抗原袭击身体时，抗原提呈细胞把外部分子分解道抗原决定基层次。产生与抗原决定基结合的抗体。一旦抗原决定基发现匹配，一个特定信号就会发给B细胞，产生更多的抗体，淹没抗原威胁或感染。抗体结构特异识别原理特异识别过程特异识别过程抗体是特异的，因为一种抗体只强烈地结合几个类似的抗原决定基结构或模式。这种特异性反映到淋巴细胞本身：抗体结构在淋巴细胞之间可以不同，但是，单个淋巴细胞具有相同的抗体105，使一个淋巴细胞对一组特异的类似抗原决定基结构特异。病原体有许多不同的抗原决定基，反映其分子结构，所以不同的淋巴细胞对单个种类的病原体特异。免疫系统的形象机制克隆选择原理克隆选择原理基本思想只有那些能够识别抗原的细胞才进行扩增，只有这些细胞才会被免疫系统保留下来。T细胞和B细胞都能进行克隆选择。免疫细胞是随机形成的多样性的细胞的克隆，每一克隆的细胞表达同一特异性的受体，当受Ag刺激，细胞表面受特异识别并结合Ag，导致细胞大量克隆扩增，产生大量后代细胞，合成大量相同的特异性抗体，淹没Ag。克隆选择与达尔文进化论与达尔文变异和自然选择过程类似：克隆竞争结合病原体，亲和力最高的是最适应的，因此复制最多。免疫系统使用分子的大量多样性是识别能力的关键，基础是克隆选择。克隆选择与达尔文自然选择理论有关，主要应用在免疫系统内的细胞群体。克隆选择理论的主要特征新细胞是父代的“拷贝”（克隆），受制于高速率（体细胞高频变异）的成熟机制；清除新分化的载有自体反应的淋巴细胞；增殖和分化与成熟细胞和抗原的联系；禁止克隆的持续，对早期自体抗原的清除是抵制自身免疫疾病的基础（自体耐受）。阴性选择（否定选择）——Negative-selectionalgorithm.淋巴细胞——抗原相互作用导致淋巴细胞死亡，从系统中清除T细胞或B细胞。未成熟的T细胞在胸腺中发育，如果在发育期间被激活，则被令死亡（程序细胞死亡）。这一过程右称为：胸腺阴性选择。这一过程产生自体耐受（SelfTolerance)。克隆扩增概念：抗体的数量通过免疫系统产生大量B细胞而增加的这一过程。机制：抗原促进一个B细胞的成长和分化，大量子代B细胞与父代相同，在某些情况下，克隆是通过细胞变异（例如遗传变异操作）形式来完成，这一机制使免疫系统具有自适应性。同时，一些新的B细胞产生自由抗体，因此具有灵活性。抗体指令系统抗体的多样性：一个动物B细胞上有表达1010不同抗体的遗传能力，以及在T细胞上超过1016不同受体。人类中的淋巴细胞群体在任何时候都能表达107种不同的指令系统。指令系统的多样性：免疫系统能够产生多种多样的抗体来对付自然界几乎无限多的抗原。抗体指令系统多样性机制：高频变异和受体编辑（ReceptorEditting)，进行基因重排和基因重组。抗原抗体结合的形态空间抗原抗体的结合如果在初次应答中接受一个选择的特异抗体A，贝特异变异允许免疫系统在A的周围局部范围内探寻，由低到高逐步寻找更高亲和力的抗体，导致局部优化解（Al）。因为低亲和力的变异丧失，抗体不能朝低亲和力方向变化。受体编辑允许在整个区域大幅度寻找抗体，结果可能落在亲和力更低的抗体区域；但无论怎样，这种偶然的跳跃会找到更合适的抗体，达到全局优化。在局部范围，点变异驱使抗体达至全局优化（Cl）。点变异对搜索局部区域有好处，而编辑可能使免疫应答落在令人失望的局部优化中。抗体多样性的产生抗体及其基因V可变区V稳定区C免疫记忆自体耐受协同刺激免疫系统的性质自适应性分布性鲁棒性多样性自体耐受自学习自组织……人工免疫系统原理及应用第三讲免疫系统是如何保护体人工免疫系统模型1974年，Jerne建立了第一个免疫系统模型；1986年Farmer、1995年Carneiro、Stewart建立了免疫系统的非线形模型；模型大都集中在分层结构、多个吸引子、亚稳态之间的竞争；自适应、识别、学习、进化的非线形动力学行为等。形态空间模型在形态空间S内有一个体积为V的区域，其中含有抗体决定簇（用●表示）和抗原决定基（用X表示）形状互补，一个抗体识别所有在其周围体积Vε范围内的互补的抗原决定基。εXXXXXXVε抗体抗原(Ab-Ag)表示法和亲和力实数坐标集M=m1,m2,…mL表示抗体、抗原，一个抗体或抗原m∈SL,S是形态空间，L是维数。抗体和抗原的亲和力：为两个字符串（或向量）之间的距离，如Euclidean、Manhattan、Hamming距离等；距离大，亲和力高（当然也可以反过来）。几种距离的计算方法距离和亲和力当两个序列之间的距离量大时，分子之间相互构成一个理想的互补，它们之间的亲和力最大；另一方面如果分子的亲和力不是最大，为了测量Ab-Ag之间的相互作用，还必须考虑不同于Hamming形态空间的实数空间。前一种情况，Eulidean和Manhattan空间，可以对每一个形态空间参数的值加以限制。另外，距离可以归一化，例如不超过区间[0,1]，这样亲和力阈值仍在同一范围内。亲和力的计算举例来说，假设用二进制子符串表示Hamming形态空间的分子,下图所示直观清楚地表示A-A。在这个位字符串空间中，当抗体和抗原位字符串以互补形式互相匹配时，表示发生分子结合。抗原位符和抗体位字符串的亲和力是互补位的数目，亲和力可以用异或计算。识别如果抗体识别或不识别抗原，则结合值(bindingvalue)表示分子是否结合。可用几个活化函数定义两个分子之间的与它们的距离成比例的结合值，比如sigmoid匹配函数或者简单阶跃函数。只有当匹配值大于L-e（阈值）时才建立结合。长度＝7的位字符串在结合值和匹配计算之间的关系，亲和力阈值e=2Multi-agent模型巨噬细胞M、抗原提呈细胞APC、T细胞T4、B细胞B、浆细胞P。四种白细胞：IL2,IL4,IL5,IL6基于Multi-agent疾病过程模型每一agent都是一个独特的免疫系统，能够适应一种疾病；基于Hamming形态空间，用给定的二进制字符串表示抗体、抗原等，如果任何免疫系统的子字符串与疾病理想匹配（非互补），认为对该疾病免疫（或耐受）；免疫应答仅是免疫系统试图修改它的局部结构与每一个遇到的疾病匹配的过程，在每次时间步长，为了减少感染的海明距离而改变感染的免疫系统的一个单位，是一个学习过程；该模型有趣的是：感染的agent能够传染疾病给邻近的agent，疾病也能“偷窃”宿主的代谢能力——一种类似生物体内的寄生虫的性能。基于Multi-agent疾病控制规则1、agent免疫应答规则：如果疾病是免疫系统的子字符串则结束，否则：在agent中，选择与疾病有最小海明距离的子字符串，转换第一个不同位。2、agent疾病传送规则：对每个邻居，随机选择一种当前折磨agent的疾病，并传送给其他邻近的agent。人工免疫网络定义：大量识别抗原决定基的抗体决定基和抗体决定基识别独特型集合的网络。结构有点类似神经网络。类别：1、多值免疫网络2、PDP网络3、aiNetARTIS——ArtificialImmuneSystem特点：多样性、分布计算、错误耐受、动态学习、自适应、自我监测，可用于计算机安全。定义：U为长度为L的字符串集合；自体S、非自体N，U=S∪N、S∩N=空。功能：对U中任意的字符串，能按自体或非自体分类。错误肯定（falsepositive)将自体中的字符串分类为异常（非自体中的字符串）。当免疫系统袭击身体时（自体免疫应答），发生错误肯定。错误否定（falsenegative)将非自体中的字符串分类为正常（自体中的字符串）。当免疫系统检测和抗击病原体失败时，发生错误否定。检测器——ARTISHofmeyr、Forrest(1999)提出。模拟免疫细胞，综合了B细胞、T细胞、抗体的性质，具有流动性，在分布式环境中循环（如一个有向图，可从一个顶点流向另一个顶点）。在ARTIS中，抗原和抗体模拟为长度为L的二进制串，亲和力模拟为字符串之间的匹配度。匹配规则：海明距离和面积距离，所谓的r连续位。r=40110100101010011010011101111011110111101r连续位部分匹配——anexample匹配无匹配r连续位部分匹配r值是一个确定检测器特征的阈值，是单个检测器能匹配的字符串子集的大小的指标。使用具有阈值的r连续位部分匹配规则，在使用的检测器数目给器特殊性之间存在不平衡，所以要求获得缺点检测水平的检测器数也增加。最佳r值是最小化所需要的检测数的r值，且仍然具有良好的识别能力。对抗体在一定时间内结合抗原的数目超过阈值时激活一个淋巴细胞的模拟方法：一个检测器必须在激活给定的时间内匹配至少r个字符串，通过允许检测器累积匹配实现；但当匹配计时超过时间时，匹配递减，也就是匹配计时rmatch概率会随时间步长递减1。模拟抗体和抗原之间递减结合概率，一旦激活一个检测器，其匹配值复位为0。训练检测系统ARTIS利用否定选择算法进行学习。过程：1.随机产生一个位字符串D(类似一个受体）表示一个检测器，保持周期T内不成熟（耐受期）；2.如果D在周期T内匹配自体集合中任何字符串，则消除D，并重新产生新的D，重新进行循环，否则D成熟，类似一个原始新生的B细胞，具有自体耐受特性；否定选择算法ARTIS的记忆联想性，记忆检测允许免疫系统可以快速检测结构上与以前遇到的病原体。ARTIS的作法（模拟免疫系统地二次应答）：1、当一个阶段的多个检测器被同样的非自体字符串s匹配并激活后，它们进入竞争状态成为记忆检测器；2、那些与s具有最近匹配（在r连续位下）的检测器会被选择成为记忆检测器；3、这些记忆检测器自我复制，然后扩散到邻近的节点；4、结果，任何节点都会迅速地检测到未来字符串s的出现，另外，记忆检测器低于激活阈值，所以它们在未来比以前遇到地重新出现的非自体字符串更能迅速地被激活，即对那些字符串更敏感。ARTIS的敏感性免疫系统中经常通过给附近免疫细胞发信号的化学物资产生，以刺激检测。ARTIS的作法：1、使用局部继承概念；2、定义每一个点Di，具有局部敏感水平Wi，模拟人体中物理局部区域出现的细胞因子的浓度；3、定义Di的激活阈值位t-Wi（t是整体的激活阈值），即局部敏感性越高，局部激活阈值越低；4、无论何时节点i匹配，对该节点区域内内的Di的敏感水平加1。敏感水平也有时间范围：超过时间，就会由衰减概率γ对Wi递减1。ARTIS的协同刺激T细胞在耐受期被激活必须获得第二信号的协同刺激。显然不能期望AR