肺部真菌感染的困惑和挑战

真菌感染的困惑和挑战问题深部真菌感染的早期诊断困难，其原因有4方面：早期感染的症状和体征没有特异性，往往易被原发病或已存在的细菌、病毒感染所掩盖。感染部位的影像学改变呈多形性，尽管高分辨薄层CT给临床以提示，但有一定的局限性。病原体检测不敏感，传统的真菌培养阳性率较低，而有时对阳性培养结果（如标本来自开放部位）难以判断是污染、定植还是侵袭。尽管生化和分子技术为快速诊断开拓了广阔的空间，但用于早期临床诊断仍需进一步验证其敏感性和特异性。肺真菌感染中应当澄清的几个概念:肺真菌病由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，包括过敏性疾病，如变态反应性支气管肺曲霉病（ABPA）。真菌性肺炎（或支气管炎）指真菌感染而引起肺（或支气管）以炎症为主的疾病，是肺部真菌病的一种类型，不完全等同与肺真菌病。肺真菌感染中应当澄清的几个概念:侵袭性肺真菌病指真菌直接侵犯（非寄生、过敏或毒素中毒）肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的临床疾病。肺真菌感染中应当澄清的几个概念:播散性肺真菌病指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官，或发生真菌血症。肺真菌感染中应当澄清的几个概念:肺真菌感染中应当澄清的几个概念:深部真菌感染：指真菌侵入内脏、血液、黏膜或表皮角质层以下深部皮肤结构引起的感染，包括局限性的单一器官感染(如肺念珠菌病、上颌窦曲霉病等)和2个及以上器官(组织)受侵犯的系统性真菌感染(如播散性念珠菌病、真菌血行感染等)。与深部真菌感染相对应的概念是浅部真菌感染，指真菌仅侵犯表皮的角质层、毛发和甲板。肺孢子菌：原称肺孢子虫或卡氏肺囊虫，现已从原虫类划归为真菌类。肺真菌感染中应当澄清的几个概念:医学真菌分类医学真菌酵母菌霉菌皮肤癣菌双相真菌双相真菌：一类特殊的致病真菌，在不同的温度条件下可产生不同的形态学特征，如在人体内部寄生或在37度条件下产生酵母，而在室温条件下则产生霉菌(菌丝相)，这类菌被称为双相真菌(dimorphicfungi)。主要包括几种致病菌：皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌、申克氏孢子丝菌、马尔尼菲青霉等重要医学酵母菌分类条件致病酵母菌念珠菌属非念珠菌属白念珠菌非白念珠菌隐球菌属毛孢子菌属克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母属红酵母属医学重要的霉菌分类霉菌曲霉属非曲霉属烟曲霉非烟曲霉黄曲霉黑曲霉土曲霉构巢曲霉镰刀菌属暗色孢霉赛多孢属接合菌链格孢霉属双极菌属万氏霉属弯孢属茄病镰刀菌尖孢镰刀菌尖端赛多孢多育赛多孢根霉属毛霉属根毛霉属梨头霉属小克银汉霉属杂色曲霉致病性真菌与条件致病性真菌的区别致病性真菌（传染性真菌）属原发性病原菌，常导致原发性外源性真菌感染，可侵袭免疫功能正常的宿主，免疫功能正常的患者易致全身播散。病原性真菌主要有：组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足藓菌和孢子丝菌等。条件致病性真菌（机会性真菌）如念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属、毛霉菌属、青霉属、根霉属、犁头霉属、镰刀霉及肺孢子菌等。多为腐生菌或植物致病菌，对人体的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素时，可导致深部真菌感染。肺曲霉菌病指由曲霉属真菌引起的一组疾病，包括：①食用被曲霉产生的真菌毒素污染食物引起的中毒②吸入曲霉孢子或曲霉菌丝片段引起的机体组织、器官的变态反应；③曲霉球④肺和其他器官的炎症性、肉芽肿性和坏死性曲霉感染；⑤系统性或播散性的曲霉感染。根据临床特点分类：定植：气道中吸入空气传播的曲霉后持续存在，但不致病。包括肺曲霉球、寄生性支气管曲霉病。过敏：包括过敏性支气管曲霉病、外源性过敏性肺泡炎、曲霉致敏的支气管哮喘。侵袭性肺曲霉菌病：分急性（病程1个月）、亚急性（病程1-3个月）和慢性（病程3个月）。主要以累及肺部为主，也可以同时合并有气管、支气管内病变。慢性肺曲霉病：包括曲霉性气管支气管炎（可分为肉芽肿、溃疡性曲霉病）、慢性空腔性（坏死性）肺曲霉病、慢性纤维化性曲霉菌病和肺曲菌球。其中慢性坏死性肺曲菌病可视为侵袭性肺曲霉菌病。肺曲霉菌病临床症状：寄生型：最常见的是咯血，从少量到大量不等，可有慢性咳嗽、偶有体重减轻。过敏型：急性期有顽固性喘息、发热、咳嗽、咳黏稠或脓性痰，慢性期为肺纤维化和支气管扩张。侵袭型：多见于粒细胞确乏或其它各种高危因素的患者，呈急性肺炎症状，可以迅速进展至呼吸衰竭，咯血是不同于细菌性肺炎的有诊断参考价值的症状。鉴别诊断表2几种肺内球形病灶的鉴别点曲霉菌结核球良性肿瘤肺脓肿年龄30岁以上见于男性青壮年多见不定不定症状多有咯血较少常见发热、脓痰、白细胞升高痰可找到曲霉偶尔找到结核无细菌X线上肺较多上肺野多见不定中下肺野较多形态圆球形/卵圆形圆形/椭圆形圆形/椭圆形圆形/椭圆形密度均匀球体上访常有一新月形透亮区，但球体可随体位改变而变位多不均匀，有钙化，可有空洞形成常均匀，可有钙化，无空洞影早期呈均匀块，空洞形成后中心透亮，有液平面边缘光滑或略毛糙一般清晰清晰，光滑模糊或较清晰肺野清晰或有病变可有纹理走向清晰或肺不张清晰阴影肺门，周围多见。有结核病灶--侵袭性肺真菌病诊断依据：发病危险因素：1.外周血WBC0.5×10/L,中性粒细胞减少或缺乏,持续10d；2.体温38℃或36℃，并伴有下列情况之一：①此前60d内出现过持续的中性粒细胞减少(≥l0d)；②此前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染史；④AIDS患者；⑤存在移植物抗宿主病；⑥持续应用糖皮质激素(简称激素)3周以上；⑦有慢性基础疾病；⑧创伤、大手术、长期住ICU、长时间机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等(任何1项)。临床特点主要临床特征：侵袭性肺曲霉病:胸部CT检查表现为–0～5天：典型表现为炎症阴影，周围呈现薄雾状渗出（晕影或称晕轮征，病灶周围出血所致），–5～10天：炎症病灶出现气腔实变，可见支气管充气症；–10～20天：可见病灶呈半月形透光区（空气半月征，肺栓塞和凝固性坏死所致），进一步可变为完整的坏死空洞，多为单发性，亦可呈多发性，病变大小不一，分布无明显特征。肺孢子菌肺炎：胸部CT检查可见毛玻璃样肺间质浸润,伴有低氧血症。次要临床特征：①持续发热96h，经积极的抗生素治疗无效；②具有肺部感染的症状及体征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难及肺部啰音或胸膜摩擦音等体征；③影像学检查可见除主要临床特征之外的、新的非特异性肺部浸润影。病变大小（cm3）02468101214071421283542495663pauze-2肺曲霉菌病所引起的CT病变的演变Brodoefeletal.AmJRadiol2006;187:404-413.病变数天侵袭性肺真菌病微生物学检查①气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续≥2次分离到同种真菌；②支气管肺泡灌洗液(BALF)经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；③合格痰液或BALF直接镜检或培养发现新生隐球菌；④乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果；⑤血清1,3-beta-D-葡聚糖抗原检测(G试验)连续2次阳性；⑥血清半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)连续2次阳性。表3G试验和GM试验的诊断意义慢性坏死性肺曲霉病(Chronicnecrotizingpulmonaryaspergillosis,CNPA)•临床症状无特异性，虽然影像学上有较为特征性的“空气新月征”，但是其他疾病如肺结核、肺曲霉球、侵袭性曲霉病、肺脓肿、支气管肺癌、肺孢子虫病等也可出现典型的“空气新月征”。特别是当陈旧肺结核或肺脓肿空洞继发曲霉球时，CNPA更难从中鉴别。鉴别诊断CNPA和肺曲霉球都可以有呼吸道症状如咳嗽咯痰、咯血、胸痛等，但肺曲霉球表现为单纯咯血的较多。CNPA往往为复合症状，如合并有全身中毒症状，而肺曲霉球合并有全身中毒症状的较少。在影像学上，CNPA和肺曲霉球都可有典型的“空气新月征”，但CNPA的空洞常为厚壁、洞壁不规则，且常伴有空洞周围浸润阴影。CNPA另一常见影像表现是结节或团块状肺实变阴影，而肺曲霉球往往可以发现空洞。未经治疗的CNPA，其浸润阴影和空洞会随着时间迁移慢慢的扩大，肺实质萎缩和间质纤维化，最终可发展成为慢性纤维化性肺曲霉病（ChronicfibrosingpulmonaryAspergillosis，CFPA，而肺曲霉球往往无变化。鉴别诊断鉴别诊断组织病理检查是诊断CNPA的金标准，也是与曲霉球鉴别的金标准，前者曲霉菌丝既在空洞内生长，又侵袭周围肺组织，但是后者菌丝仅在空洞内生长，且洞壁常有完整的内衬上皮。过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）•一种肺部的过敏性疾病，对曲霉菌属的应答导致气道的炎症损伤。过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）主要诊断标准1.发作性支气管梗阻（哮喘）2.外周血嗜酸粒细胞增多3.曲霉菌抗原划痕试验的迅速反应4.抗曲霉菌抗原的沉淀性抗体阳性5.血清IgE浓度的升高6.肺浸润（一过性或固定病变）病史7.中央支气管扩张次要诊断标准1.采用染色和/或培养法在痰标本中数次检出曲霉菌2.咳棕色痰栓的病史3.抗曲霉菌抗原的特异性IgE浓度升高4.抗曲霉菌的Arthus反应（晚期皮肤反应）过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）•临床分期急性皮质类固醇激素反应性哮喘皮质类固醇激素依赖性哮喘伴蜂窝肺的终末期纤维化肺病过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）皮质类固醇激素治疗是ABPA的主要治疗方法。用于治疗急性ABPA可以改善肺功能并减少病变的复发。但鉴于长期应用造成严重的免疫损伤和多种代谢异常（包括糖尿病、高脂血症和骨质疏松症），已有了用于治疗ABPA的替代性药物，例如伊曲康唑。ABPA皮应当采取质类固醇激素和伊曲康唑的联合治疗过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）伊曲康唑作为一种减少皮质类固醇激素用量的药物，可根除气道内的曲霉菌。作用机制：减少引起支气管炎症的抗原刺激。加用伊曲康唑治疗的益处超出了长期应用大剂量波尼松的危害。肺接合菌病（毛霉菌）胸部影像学检查（尤其是胸部CT）可以显示单发或多发性浸润影或结节影，有时呈楔形改变，好发部位多为上叶，可双肺同时受累，下叶较少见。部分患者呈间质性肺炎或肿块样改变，单发或多发，可出现晕轮征（halo征）、新月征和空洞。注射造影剂后边缘增强，偶见胸腔积液。如果肺部病变范围较大可以出现低氧血症。肺隐球菌病胸部X线胸片多表现为双侧多发性病变，亦可为单侧或局限于某一肺叶，其表现类型多种多样：（1）孤立性块影，直径约2～7cm；（2）单发或多发结节影；（3）单发或多发班片状影，约10％患者有空洞形成，常为继发性肺隐球菌病；（4）弥漫性粟粒状阴影；（5）急性间质肺炎型，此型少见。呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义－念珠菌•侵袭性念珠菌病的危险因素广谱抗生素使用中心静脉导管留置接受全胃肠外营养ICU患者接受肾脏替代治疗中性粒细胞缺乏使用植入性人工装置免疫抑制剂治疗（激素、化疗药物、免疫调节剂）播散性念珠菌病的治疗策略Spellbergetal.ClinInfectDis2006;42:244-251侵袭性念珠菌病确诊/拟诊否氟康唑棘白菌素类脂质体两性霉素B伏立康唑光滑念珠菌克柔念珠菌（的风险）?否血液动力学不稳定?是是光滑念珠菌感染危险因素HIV感染、糖尿病、长时间住院、手术、导尿、静脉留置导管以及先前使用过抗生素或氟康唑呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义－隐球菌•非呼吸道正常菌群，但存在定植现象•对于免疫抑制人群或HIV感染患者：有意义需要进一步的全面检查：CSF/血CRAG、培养•在非免疫抑制人群中阳性的诊断意义存在争议，但进一步的全面检查也是需要的呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义－曲霉菌•气道分泌物曲霉分离阳性提示IPA(侵袭性肺曲霉菌病)的概率粒细胞缺乏患者－72％实体器官移植患者－58％危重症患者－28％无经典高危因素患者－12％COPD患者呼吸道分泌物曲霉菌分离阳性的临床意义•Guinea报道：2000.1－20