一次性使用真空采血管产品注册技术审查指导原则

1附件9：一次性使用真空采血管产品注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导和规范第二类一次性使用真空采血管的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品的原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性做出系统评价。本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。一、适用范围本指导原则的适用范围为《医疗器械分类目录》中的静脉血样采集用真空采血管，类代号现为6841。本指导原则不适用于装有微生物培养基供检验菌血症的真空采血瓶（瓶状容器）。二、技术审查要点（一）产品名称的要求一次性使用真空采血管（以下简称真空采血管）的命名应以发布2的国家标准、行业标准以及《医疗器械产品分类目录》中的产品名称为依据。通用名称为：一次性使用真空采血管。只要不发生误解，也可使用其他等效的名称。如：一次性使用真空静脉血样采集管、一次性使用负压采血管等。（二）产品的结构和组成典型的真空采血管一般由采血容器（试管）、塞子、盖子、标签和添加剂（如果有）和附加物（如果有）组成（如图1所示）。附录1中分别对这些组成部分进行了介绍。1-采血容器（试管）2-塞子；3-盖子；4-标签图1真空采血管结构图示（三）产品的工作原理真空采血管需与静脉采血针配套使用,见图2。人体静脉血液在真空采血管内部预形成的负压作用下，通过采血针抽入血样容器（血样抽入的过程即是真空释放的过程，抽入量与容器的规格和真空度有对应关系）。采血针一端刺入人体静脉后，另一端插入真空采血管的胶塞。该端套有自密封橡胶套，在一次静脉穿刺下，可以实现多管采3集而不发生泄漏。常见的采血针有硬连接式和软连接式两种。硬连接采血针的内腔体积很小，对采血体积的影响可以忽略，但发生逆流的机率相对要高一些，硬连接采血针需要与持针器配套使用。软连接的采血针发生逆流的机率相对要小一些，但其内腔体积较大，会消耗一部分采血管的真空度，从而降低其采集量。a)静脉血样采集系统b)通过硬连接采血针向采血管内采集血样图2真空采血管及相关配套产品及使用不同用途的采血管中含有不同的添加剂或附加物，其具体工作原理见附录2。（四）产品的作用机理本产品作用机理与工作原理基本相同。（五）产品应适用的相关标准表1相关产品标准标准编号标准名称YY0314-2007一次性使用静血样采集容器4GB18278-2000医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求工业湿热灭菌GB18279-2000医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制GB18280-2000医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求辐射灭菌GB19973.1-2005医用器材的灭菌微生物学方法第一部分:产品上微生物总数的估计GB19973.2-2005医用器材的灭菌微生物学方法第二部分：确认灭菌过程的无菌试验YY0615.1-2007标示“无菌”医疗器械的要求第1部分：最终灭菌医疗器械的要求YY/T0316-2008医疗器械风险管理对医疗器械的应用GB/T14233.2-2005医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物试验方法上述标准包括了注册产品标准中经常涉及到的标准。有的制造商还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写注册产品标准时与产品相关的国家、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。可以通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。5其次对引用标准的采纳情况进行审查。即，所引用的标准中的条款要求，是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。注意“规范性引用文件”和编制说明的区别，通常不宜直接引用或全面引用的标准不纳入规范性引用文件，而仅仅以参考文件在编制说明中出现。如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。（六）产品的预期用途真空采血管与一次性使用无菌静脉血样采集针配套使用，采集静脉血样进行临床检验。含有不同添加剂或附加物的真空采血管用途有所不同，具体用途见附录3。（七）产品的主要风险1.风险分析方法（1）在对风险的判定及分析中，要考虑合理的可预见的情况，它们包括：正常使用条件下；非正常使用条件下。（2）风险判定及分析应包括：对于患者的危害；对于操作者的危害；对于环境的危害。（3）风险形成的初始原因应包括：人为因素包括不合理的操作；产品结构的危害；原材料危害；综合危害；环境条件等。（4）风险判定及分析考虑的问题包括：产品原材料生物学危害；6产品质量是否会导致使用中出现不正常结果；操作信息，包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性。2.风险分析清单真空采血管产品的风险管理报告应符合YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括：（1）产品定性定量分析是否准确；（2）危害分析是否全面；（3）风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生。根据YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》对真空采血管已知或可预见的风险进行判定，产品在进行风险分析时至少应包括以下的主要危害，企业还应根据自身产品特点确定其他危害。针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。产品主要风险见附录4。表2产品的主要危害危害的分类危害的形成原因可能的后果生物学危害产品未进行灭菌或灭菌不彻底造成产品污染，在使用过程中如发生血液逆流导致病人发生败血症。产品不经灭菌或未达到预期的灭菌效采血管内液体发生霉变7果工艺和生产环境不当所用的溶解水纯度没达到要求产品未在清洁环境中生产引入细菌内毒素或微粒物质原材料质量不合格产品内壁发生水解而产生脱落与产品使用相关的危害添加剂分布不均匀对血样产生影响而导致检验结果不准确不正常使用或采血管发生破裂血液发生逆流给患者造成伤害给操作者带来意外伤害环境压力变化导致采血量不准确或不足采血器材（采血针）消耗过多真空度导致采血量不足预抽真空不准确或泄漏导致采血量不准确（八）产品的主要技术性能指标1．生产环境要求采血管自末道清洗到装入小包装的生产过程应至少在30万级净化条件下进行。2．YY0314中对真空采血管的技术要求8YY0314规定了可通过对产品检验来证实的产品技术指标得到满足的要求。主要包括以下要求：公称液体容量（抽吸体积）、刻度标志和充装线（准确性）、设计（密封性）、结构（管塞强度、抗离心、外观）、无菌状态、添加剂、制造商提供的信息、采血管和添加剂的识别。除此之外，对于采血管中的添加剂和附加物，还应检验下列项目：a）促凝剂管：促凝效果、促凝剂的量；b）分离胶管：分离胶重量、分离胶比重、分离效果；c）分离胶和促凝剂管：分离胶和促凝剂重量、促凝效果、分离胶比重、分离效果。（九）产品的检测要求1．型式检验（1）型式检验为除YY0314中规定的适用性能外,还应包括对添加剂和附加物(如果有)的检验。（2）由于真空采血管中添加剂的多样性和复杂性，YY0314-2007未给出每种添加剂的测定方法，因此制造商需要根据所生产产品添加剂的种类建立检验方法。（3）在标准没有规定检验数量时，每种采血管各性能都随机抽检至少5支，应全部合格。否则，制造商应进行相应的改进，对于改进后重新生产的产品，应对全性能重新进行检验。2.出厂检验9在注册标准中明确出厂检验项目和相应的抽样方案，对于未设在出厂检验中的项目，应在标准编制说明中提供相应的说明和理由。对于不能在最终产品上进行或产品标准中没有规定但又有必要控制的项目（如清洗、硅化量、添加剂装量等质量控制指标），应考虑作为过程检验项目加以控制。(十)产品的临床要求1．如果真空采血管中使用的添加剂的种类和与血液混合的浓度在公认的范围内（见YY0314-2007附录NC），不要求提供临床试验资料。2．不符合上述的,应提供相应的临床资料,临床资料的提供应符合国家有关规定。应注意：适用于不同海拔高度的真空采血管，可能需要针对具体适用地的海拔高度开展“性能评价”，来确定在生产地的实际真空度。这项工作可在上市后开展，不视为“临床试验”。（十一）该类产品的不良事件历史记录据报道，1974年加拿大2个医院发生了5例使用非无菌真空采血管血液逆流导致病人发生败血症的事件。我国未见相关报道。（十二）产品说明书、标签和包装标识产品说明书、标签和包装的标识应符合YY0314中11章的要求。以下需要特别强调：产品的警示应包括防逆流的警示说明。10还应包括以下方面的说明：a)适用的采血系统和采血方法的说明；b)添加剂符号和色标的说明；c)采血时防逆流的说明；d)添加剂与采集血液混合（机械和手工）的方法；e)如果用于检验血液中的某一物质，则采血管中该物质的限量应进行说明。在YY0314中规定，在某些情况下标签标上应标“性能评价”。当使用地区与生产地区具有不同海拔高度时，为了确定真空采血管在使用地所需抽吸体积对应于生产地的实际真空度，制造商应对此专门开展评价，在发往使用地的一定数量的评价样品上给出的专门的标识。“性能评价”与上市前的“临床试验”是有区别的。按产品说明书操作真空采血管时应做到：采血时对患者健康的危害为最小；在血样采集、混合、化验和后处理过程中，操作者和相关设备受血液病毒感染和污染的风险为最小；有利于无公害化处理。（十三）注册单元划分的原则和实例本类产品作为一个注册单元，按装有不同添加剂和附加物分为不同的规格。如EDTA盐可细分为EDTA钾（2K、3K）盐和EDTA钠（2Na）盐，每一种视为一个规格。（十四）同一注册单元中典型产品的确定原则和实例每一规格任选一种公称液体容量的产品作为典型产品。如可选公11称液体容量为2ml的肝素钠采血管作为肝素钠采血管的典型产品，也可选公称液体容量为5ml的肝素钠采血管作为肝素钠采血管的典型产品。三、审查关注点（一）灭菌尽管目前有很多医疗机构不要求采血管无菌供应，但注册审评必须要求无菌供应（除非指定的采血针上有防逆流装置），并达到我国相关法规对无菌医疗器械的生产要求，同时，还需关注所采用灭菌方法与产品的适宜性。（二）添加剂不同的添加剂决定了真空采血管不同的临床使用，应对各种添加剂的配方、来源、装量和混合方法等给予关注。（三）防逆流正确的使用方法对于采血中防逆流从而确保产品的安全使用至关重要，制造商普遍对防逆流的认识的不足。在审查制造商使用说明书中，不仅要关注是否有防逆流的说明，还要注意其说明是否确实能做到防逆流。（四）对声称检验特定物质的采血管对于声称检验血液中含有某类物质的采血管，应关注是否按YY0314标准规定的要求，对采血管中本身所含有的这些物质的限量进行规定和控制。（五）注册产品标准12注册产品标准应依据YY0314编写，并规定添加剂的技术要求。对于YY0314中规定但产品不适用的要求，应在编制说明中给出不适用的说明。为了便于审评和修改，建议将添加剂的要求列在一个独立的规范性附录中。（六）有效期的确定采血管内部无菌及真空度的保持是确定其有效期的主要考虑因素。由于真空度的保持性没有公认的加速试验的方法，目前只能以实际时间数据为依据进行确定。13附录1产品主要组成部分介绍1．采血容器（试管）常见的采血容器材料有玻璃和PET（聚苯二甲酸乙二醇酯）两种。玻璃容器应以制作分析玻璃仪器用优质硅硼玻璃为材料，常由玻璃管加工而成。由于玻璃容器易碎，临床上有较大的安全隐患。玻璃容器在生产中需要进行酸洗、碱洗和内部进行硅化处理，使其具有良好的化学惰性和生理惰性（以保证对血样分析的准确性）。对清洗用水的质量和硅油的质量有