药物化学解热镇痛药ppt课件

第五章解热镇痛药和镇痛药（AntipyreticAnalgesicsandAnalgesics）第一节解热镇痛药与非甾体消炎药（AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）解热镇痛药是具有解热和镇痛两种作用的药物，其大部分药物还兼有消炎抗风湿作用，凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药（NSAIDs）。解热镇痛药和非甾体消炎药的作用机制主要是选择性抑制花生四烯酸环氧化酶。一、作用机制花生四烯酸的代谢途径磷脂（细胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶环氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2α血栓素A2(TXA2)作用位点作用位点加剧炎症反应促进血小板聚集，形成血栓导致发热，及痛觉敏感环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。环氧化酶二、解热镇痛药常用的解热镇痛药按其化学结构类型分为三类：（一）水杨酸类（二）苯胺类（三）吡唑酮类CONH2OC2H5乙氧苯酰胺Ethoxybenzamide止痛灵EtenzamideOHCOOCOOH双水杨酸酯Salsalate，DisalcidFFCOOHOH二氟尼柳Diflunisal，DolobidOCOCH3COONHCOCH3贝诺酯，Benorilate扑炎痛2、代表药物*乙酰水杨酸乙酰水杨酸阿司匹林，AspirinCOOHOCOCH3①化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸②作用：具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。还可用于心血管系统疾病（心肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。③副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。④阿司匹林的稳定性与以下因素有关：a)颗粒大小b)相对湿度c)润滑剂，如三硅酸镁、硬脂酸镁钙、氢氧化铝等d)温度、微量金属（Cu、Fe等）、pH、光⑤合成COOHOH+(CH3CO)2OCOOHOCOCH3+CH3COOHH2SO470-75。CCOOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCCH3COOOCOCH3COO2⑥副反应乙酰水杨酸酐⑦代谢COOHOCOCH3COOHOHCOOHOHHOOHCOOHOHOHCOOHOHHOCOHHONHCH2COOHOCOHOOOOHHOOHCOOHCOHNHCH2COOHOOOHHOOHCOOHOCOOH龙胆酸甘氨酸N-酰基转移酶甘氨酸N-酰基转移酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶（二）苯胺类1、发展概况（1）苯胺及乙酰苯胺NH2苯胺NHCOCH3乙酰苯胺退热冰（2）对氨基酚衍生物NH2OHNHCOCH3OCH2CH3对乙酰氨基苯乙醚，非那西丁NHCOCH3OH对乙酰氨基酚，扑热息痛对氨基酚2、代表药物*对乙酰氨基酚NHCOCH3OH①化学名：N-（4-羟基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或扑热息痛（Paracetamol）。②具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。*贝诺酯（Benorilate）又名扑炎痛OCOCH3COONHCOCH3采用前药拼合原理，为乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚形成的酯（三）5-吡唑酮类1、发展概况NNRH3CH3COR=H安替比林R=氨基比林R=安乃近R=异丙基安替比林R=烟酰氨基安替比林N(CH3)2NCH3CH2SO3NaCH(CH3)2NHCON（1）5-吡唑酮衍生物（2）3，5-吡唑二酮衍生物NNR1OOR2R1R2C6H5nC4H9PHOC6H5nC4H9C6H5CH2CH2CCH3O保泰松羟布宗酮保泰松NNOCH2CH2CH3ONN(CH3)2CH3阿扎丙宗NNOC4H9OCH2OCCH2CH2COOHO琥布宗NNOCH2CHOCCH3CH3非普拉宗Δ3，5-吡唑二酮衍生物构效关系:(1)抗炎作用与化合物的酸性有关，酸性增强则抗炎作用减弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果将4位碳原子上的氢原子都用烷基取代，则抗炎作用消失。(3)烯醇化的β-二酮结构对抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的γ位以酮基取代时仍有抗炎活性，苯环对位被取代时也保留抗炎活性。NNR1OOR2123452、代表药物*安乃近（MetamizoleSodium）（1）化学名：[（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸钠，又名罗瓦尔精（Novalgin）。（2）作用：具有显著的解热镇痛和消炎抗风湿作用，起效快而强，特别适用于儿童的退热。（3）副反应：较多，如虚脱、过敏性皮疹及药物热等。NNNH3CH3COCH3CH2SO3Na12345（4）合成：NH2NNCl-+NNSO3NH4NNHSO3NH4SO3NH4NNOHCH3NNOCH3CH3+NNO(CH3)2CH3++CH3SO4HCl,NaNO2(NH4)2SO3NH4HSO3H2SO4,NH3NHNH21/2H2SO4NHNCCH3CH2CONH21/2H2SO4CH3COCH2CONH2(CH3)2SO4酮式NNCH3OC6H5NNCH3OC6H5HNNCH3OHC6H5亚胺式烯醇式NNC6H5OCH3CH3NNC6H5OHCH3H+H2ONNC6H5OCH3HNNC6H5OCH3CH3OH-，H2ON+NCH3(CH3)2C6H5ONNOCH3CH3NNOCH3CH3NONNOCH3CH3NSO3NH4OHNNOCH3CH3NHSO3NNOCH3CH3NH2NNOCH3CH3NHCHONNOCH3CH3NCH3CHONNOCH3CH3NHCH3NNOCH3CH3NCH3CH2SO3NaNaNO2H2SO4NH4HSO3(NH4)2SO3H2SO4NH3HCOOH(CH3)2SO4NaOHH2SO4NH3HOCH2SO3NaC2H5OH三、非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）（一）炎症的发展过程：（1）初期，释放炎症介质（2）扩张血管（3）增加血管通透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞增生（二）非甾体抗炎药发展简介1、甾体消炎药，如可的松、强的松2、解热镇痛药，除苯胺类3、非甾体抗炎药现在所用的大部分非甾体消炎药通过选择性抑制花生四烯酸环氧化酶，而显示消炎抗风湿作用。但非甾体抗炎药对环氧化酶1和环氧化酶2两种异构体都产生抑制作用，其中对环氧化酶1的抑制，产生了这类药的胃肠道不良反应，而选择性抑制环氧化酶2则可以减少胃肠道不良反应。（三）非甾体抗炎药的结构类型1、吲哚乙酸类（1）发展概况NCH2COOHCH3CCH3OOCl12345吲哚美辛NHCH2CHCOOHNH2色胺酸NHCH2CH2NH2HO5-羟色胺NCH3OCH2COOCH2CONHOHCH3COCl奥沙美辛NHOC2H5C2H5CH2COOH依托度酸FCH2COOHCH3HSOCH3舒林酸FCH2COOHCH3HCH3S活性代谢物NCH3OCOCHCH3CH2COOHCH吲哚拉辛（2）代表药物①化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。②作用：高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍。③副作用：较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍NCH2COOHCH3CCH3OOCl12345*吲哚美辛④合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。CH3ONH2CH3ONNSO3Na1.HCl,NaNO22.Na2SO3Zn+HAcCH3ONHNHSO3NaNCH3ONHSO3NaCOClCOClCl25%NaOHNCH3ONH2COClNCH3OCH2COOHCH3COClCH3COCH2CH2COOHH3PO4,heat⑤构效关系：1)结构中的羧酸基是抗炎活性所必要的。2)氮原子上用脂烃酰基、脂烃基或芳烃基取代则活性降低。3)氯原子为三氟甲基、甲硫基等取代仍保留消炎镇痛活性。4)3-位乙酸基可自由旋转，如α-氢原子被一个甲基取代时，则右旋体有消炎活性。NCH2COOHCH3CCH3OOCl12345吲哚美辛2、邻氨基苯甲酸（FenarnicAcid，灭酸）衍生物COOHNHArH3CCH3Ar=ClCH3ClClCF3甲芬那酸甲氯芬那酸氯芬那酸氟芬那酸CH2COONaNHClCl双氯芬酸钠COONaNHCOONaCl氯苯扎利钠∆3、芳基烷酸衍生物（1）发展概述CH3OCHCOOHCH3萘普生OCHCOOHCH3非诺洛芬COCHCOOHCH3酮洛芬CHCH2CHCH3CH3COOHRR=H4-异丁基苯乙酸R=CH3布洛芬ΔΔ（2）构效关系芳基丙酸类抗炎药具有下列通式：ArCHCH3COOHX*1）羧酸基应连接在一个具有平面结构的芳香核上，其间相距一个或一个以上的碳原子；2）羧酸基的α位应引入一个甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋转，使其构型适合与受体或有关酶结合，以增强其消炎镇痛作用；3）由于α甲基的引入，从而产生了不对称中心，布洛芬的两个光学异构体活性不同，以S-（+）-构型的消炎作用较强；4）芳环上的取代基以间位的F、Cl等吸电子基取代，抗炎作用较好。5）另一个疏水性取代基Ar对于产生抗炎作用较为重要，Ar一般处于α-甲基乙酸基的对位，其结构类型多样，可以是烷基、芳环（苯基、杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。（3）代表药物*布诺芬（Brufen，Ibuprofen）CHCH2CHCH3CH3COOHCH31）化学名：（±）2-（4-异丁基苯基）丙酸2）作用：在动物实验中，布诺芬的作用比乙酰水杨酸强16-32倍，但对胃肠道的副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等药的患者。是一良好的口服的镇痛药。无阿片样中枢副作用。3）布诺芬的一些酯也具有抗炎作用如布诺芬吡甲酯的乳膏可用于急性及慢性湿疹，接触性皮炎、带状泡疹等。布诺芬愈创木酚酯的消炎镇痛作用与布诺芬相似，但胃肠道的刺激性比布诺芬差。CHCH2CHCH3CH3COORCH3R=CH2NR=CH3O布洛芬吡甲酯布洛芬愈创木酚酯4)旋光体差异:(S)比(R)异构体活性强28倍5)代谢CHCH2CHCH3CH3COOHCH3（+）布洛芬CHCH2CHCH3HOCH2COOHCH3(CH3)2CCH2CHCOOHCH3OHCHCHCHCH3CH3COOHCH3OHCHCH2CHCH3HOOCCOOHCH3HOOCCHCOOHCH3CH3OCHCOOHCH31）化学名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性质：显酸性3）临床上使用S构型异构体*萘普生（Naproxen，Anaprox）4、1,2-苯并噻嗪类，昔康类（Oxicams）（1）发展概况NSOHCONHRCH3OOR=NNSNSCH3吡罗昔康舒多昔康美洛昔康NSOOCH3OHCONHNSCl氯诺昔康SNSOOCH3OHCONHN替诺昔康SOCONHCH3OONCHCH3OCOC2H5O安吡昔康SOCONHCH3OONCOCHCH辛诺昔康（2）代表药物*吡罗昔康（Piroxicam）1）化学名：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又称炎痛喜康。2）是第一个在临床上使用的长效抗风湿病，每日服用一次，24小时有效。适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风等。NSOHCONHCH3OON12343)代谢NSOHCONHCH3OONNSOHCONHCH3OONOHNSOHCONHCH3OONNSNCH3OONOHO吡罗昔康NSOHCOOHCH3OONSOCH3OONHSOOO在狗的体内代谢物中较多人体代谢物较多较少NNOCH2CH2CH2N(CH3)2CH2HCl苄达明5、其他类药物NNNN