糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变2型糖尿病不是一种简单的疾病糖尿病视网膜病变在适合工作年龄人群中导致失明的首要原因1糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病中风心血管死亡率和中风危险性增加2到4倍3糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因5糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件41FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.许曼音.《糖尿病学》,2004,454.眼部并发症•结膜1）血管变化：微血管瘤微血管囊状扩张网状结构球结膜下2）血流变化：红细胞聚集流速减慢•角膜：知觉减弱上皮易脱落内眼手术时内皮细胞易损•晶体：老年性代谢性白内障•虹膜：前色素膜炎虹膜新生血管•青光眼：新生血管性青光眼•屈光和调节改变•眼肌：眼外肌麻痹•眼内肌麻痹：括约肌开大肌（神经末梢）•动眼神经麻痹（瞳孔赦免）•玻璃体：积血增殖性病变不完全后脱离•视网膜：最重要的微血管病变•视神经：糖尿病性视乳头病变缺血性视神经病变视盘新生血管另有流行病学资料显示——糖尿病视网膜病变发生时间：•－－初诊时：20％•－－诊断10年：40－50％•－－诊断15年以上：1型糖尿病：100％2型糖尿病：60％许曼音.《糖尿病学》,2004,454.糖尿病视网膜病变（DiabeticRetinopathy,DR)基本病理改变•周细胞选择性丢失•基底膜增厚•微血管瘤的形成•内皮细胞增生•新生血管形成周细胞选择性丢失是最早的病理改变CbungHS,etal.IOVS.1999,40(10):2448-53.DR进程•微血管瘤、出血•血管渗漏导致硬性渗出•小动脉梗阻导致软性渗出•视网膜缺血缺氧导致新生血管形成，新生血管出血导致玻璃体积血•出血机化形成新生血管纤维膜•纤维膜收缩导致牵拉性视网膜脱离DR造成视力损害、下降的原因•黄斑水肿（63.4%）•新生血管形成，玻璃体积血，牵拉性视网膜脱离廖二元等.《内分泌学》,2004,1557.正常视网膜轻度非增殖性糖尿病视网膜病变视网膜微动脉瘤重度非增殖期视网膜病变－早期片状出血CottonWoolSpot火焰状出血棉絮状斑增殖期糖尿病视网膜病变——虹膜新生血管形成（NVI–neovascularizationoftheiris）增殖期糖尿病视网膜病变——视盘新生血管形成（NVD–neovascularizationofthedisk）增殖期糖尿病视网膜病变——其他部位新生血管形成（NVE–neovascularizationelsewhere）严重的糖尿病视网膜病变•如果这些新生的血管未得到关注和治疗，它们最终将会出血•出血即意味着失明！！！！！！一、糖尿病视网膜病变的分期1、非增殖期(背景期、单纯型)(nonproliferative/backgroundDR)I期:微血管瘤或合并小出血点；II期:硬性渗出合并I期病变；III期:棉絮斑合并II期病变；2、增殖期(proliferativeDR)IV期:视网膜、视盘新生血管或合并玻璃体出血；V期:纤维血管增殖,玻璃体机化；VI期:牵拉性视网膜脱离。3、临床有意义的糖尿病黄斑水肿（DME）•黄斑中心或距中心凹500um内的视网膜增厚；•黄斑中心或距中心凹500um内有硬性渗出合并视网膜增厚；•视网膜增厚区≥1DD,其中任何部分距中心凹在1DD以内。DME的表现形式〖局部黄斑水肿〗黄斑视网膜增厚、环性硬性渗出、黄斑微血管瘤、扩张的毛细血管。〖囊样黄斑水肿〗渗漏液体大量积存在中心凹辐射排列的Henle纤维之间，形成许多积液小囊，FFA表现为拱环外花瓣状环形强荧光；〖弥漫性黄斑水肿〗后极部视网膜水肿、增厚，无硬性渗出，FFA表现为毛细血管扩张，间隙增宽，常伴无灌注区，渗漏增加，视网膜Muller's细胞内聚集了大量液体，常有囊样变性，晚期染料积存，RPE屏障作用不良，泵功能失常，DM长期控制不良，合并心、肾功能衰竭〖缺血性黄斑水肿〗黄斑区毛细血管闭锁,毛细血管扩张,间隙增宽，拱环扩大，严重者末梢小动脉闭琐，缺血常伴水肿视力损坏早且更严重二、DME的治疗•激光光凝•眼内注射抗VEGF药物:贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普•激素眼内注射•联合治疗DME的激光治疗1、局部光凝（focalphotocoagulation)目的：封闭黄斑局部渗漏，包括直接光凝单个或成簇的微血管瘤、节段状毛细血管渗漏、IRMA等。方法：氩绿激光、倍频532激光、氪黄激光等黄斑中心无血管区以外2、格栅样or改良格栅样光凝目的：主要用于治疗黄斑弥漫渗漏所引起的水肿方法：黄斑中心凹500um以外C形光凝（乳斑区不作光凝），环形光凝•疗效：ETDRS黄斑部的光凝可明显降低患者视力下降的风险•黄斑水肿明显减退3、曲安奈德(长效糖皮质激素）•减轻细胞免疫反应•降低炎症血管渗透•稳定血房水屏障•限制纤维蛋白样渗出•阻止成纤维细胞生成•抑制上皮细胞增生•抑制新生血管形成疗效•视力不同程度提高:5.7letters，随机双盲，2年(Ophthalmology,2006)与激光疗效相当，2年（BJO,2008)•黄斑水肿明显改善•2～4个月后复发，需重复注射并发症继发性青光眼：40％，多见于年轻患者，6～9个月后恢复正常,个别需行抗青光眼手术。并发性白内障：10％～50％视网膜毒性：？眼内炎：0.87％假性前房积脓4、抗VEGF抗体的应用•Ranibizumab(Lucentis):多克隆抗体，可与VEGF-A的所有异构体结合•Pegaptanib(Macugen)：选择性与VEGF165结合•Bevacizumab(Avastin)：可与VEGF-A的所有异构体结合机理：VEGF介导的血管通透性下降，血管渗漏减少。抑制新生血管形成wAMD研究及治疗思路的发展变化激光凝固法光动力疗法-维速达尔安维汀(Avastin)被批准用于转移性结直肠癌1982年2000年2004年2月2004年12月哌加他尼钠(Pegaptanib)批准治疗湿性AMD2005年首次报告安维汀玻璃体注射治疗湿性AMD的案例（适应症外使用）2006年6月雷珠单抗（Lucentis）批准治疗湿性AMD2012年阿柏西普（Eylea）批准治疗湿性AMD2013年12月中国CFDA批准康柏西普（Conbercept）治疗湿性AMD慢速发展快速发展DME的抗VEGF药物治疗研究疾病方法BCVA获益Cunnighametal.2005DME0.3mg哌加他尼那，36周内每6周注射一次18%的受试者BCVA提升了15个字母及以上RISEDME0.3mg或0.5mg雷珠单抗，每月注射一次0.5mg组39.2%的受试者BCVA提升了15个字母及以上RIDEDME0.3mg或0.5mg雷珠单抗，每月注射一次0.5mg组45.7%的受试者BCVA提升了15个字母及以上BOLTDME0.5mg贝伐单抗，24个月内按需给药（PRN）32%的受试者BCVA提升了15个字母及以上VIVIDDME2mg阿柏西普，前5次访视每4周注射一次，接下来每8周注射一次VISTADME2mg阿柏西普，前5次访视每4周注射一次，接下来每8周注射一次1、AphaseⅡrandomizeddouble-maskedtrialofpegaptanib,ananti-vascularendothelialgrowthfactoraptamer,fordiabeticmacularedema.2、Ranibizumabfordiabeticmacularedema:resultsfrom2phaseIIIrandomizedtrials:RISEandRIDE.3、A2-yearprospectiverandomizedcontrolledtrialofintravitrealbevacizumaborlasertherapy(BOLT)inthemanagementofdiabeticmacularedema:24-monthdata:report3.4、康柏西普:新一代抗VEGF融合蛋白康柏西普的分子结构•康柏西普（Conbercept）是利用CHO细胞表达系统产生的重组融合蛋白。核心区域由人VEGFR1中的免疫球蛋白样区域2，和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3和4与人的免疫球蛋白Fc片断经融合而成（分子量约142KD）•全人源化氨基酸序列•亲和力高，比天然受体或单克隆抗体能更紧密地结合VEGF•阻断VEGF-A所有亚型和PlGF•完全穿透视网膜OCT右眼左眼注药前注药后OCT注药前注药后右眼左眼疗效•视力提高：10letters,6个月（Ophthalmology,2007）与TA、激光的比较•黄斑水肿减退•重复注射？风险•VEGF有着重要的生理功能，确保足够血液供应PPE和光感器，维持和保护视网膜神经节细胞。•抗VEGF可增强血管收缩，促血栓形成，降低心肌灌注•RPE撕裂（见于CNV，发生率0.8～4％）•其他并发症如感染等小于1％。5、玻璃体视网膜手术•手术方式：玻璃体切除或联合视网膜内界膜剥离•疗效：视力提高：56％提高2行,2年（JpnJOphthalmol,2007）与激光疗效相当,6个月（GraefesArchClinExpOphthalmol,2007)黄斑水肿改善•机理：解除玻璃体的牵拉，黄斑区毛细血管血供增加和血流状态改善三、增生性糖尿病视网膜病变1、全视网膜光凝（适应症及方法略）患者陈某，女性，52岁，糖尿病8年，体查：Vos0.4，晶状体周边皮质轻混，下方玻璃体少量积血，视网膜多处新生血管，部分突向玻璃体。FFA：视网膜新生血管，大片缺血无灌注区。诊断：高危征象的增殖性糖尿病性视网膜病变治疗：全视网膜光凝4个月复查，视力0.4，玻璃体积血已吸收，视网膜新生血管明显萎缩，缺血无灌注区消失。2、玻璃体视网膜手术•（1）常规方法（适应症及方法略）患者潘某，男，38岁，右眼视物模糊6个月，糖尿病史5年，查体：Vod:0.06，加镜无助，双眼前节（－），右眼下方玻璃体少量积血，视网膜点、片状出血，软、硬性渗出，累及黄斑，新生血管；FFA：新生血管,大片缺血无灌注区。诊断：1.糖尿病性视网膜病变Ⅳ期2.CSME（右眼）治疗：右眼：黄斑“C”形光凝，全视网膜光凝，光凝1周后，发生出血，视力下降至手动/眼前，1个月后行玻璃体切割术，术后3个月复查，视力0.2，视网膜出血及渗出明显减少，黄斑水肿减轻。谢谢