结核病

结核病（tuberculosis）•郑州大学第一附属医院儿科•刘玉峰概述•结核病(tuberculosis)是由结核杆菌引起的慢性感染性疾病。全身各个脏器均可受累，但以肺结核最为常见。近十多年来，由于人类免疫缺陷病毒(HIV)的流行和耐药菌株的产生，加之对结核病人的管理不善，防范措施不利，许多国家的结核病发病率有所回升。据报告，全球已有19亿人感染结核菌，每年新增病人800万，我国已有3.3亿人受结核菌感染，约600万结核病人，每年至少发生113万新结核病人，1991年全国第3次结核病流调结果，0-14岁小儿平均感染率9.6%。病因•结核杆菌感染引起。结核杆菌属于分枝杆菌属，具有抗酸性，为需氧菌，G+。•含类脂质（磷脂、脂肪酸、脂质）—与上皮样细胞和结核结节形成有关•蛋白质——致敏多糖——Th1淋巴细胞增生在固体培养基上繁殖缓慢，37℃培养需4-6周•结核杆菌分：人型、牛型、鼠型、鸟型，对人类致病的多为前两型，在我国最多的是人型。1.传染源：开放性肺结核(openplalmonarytuberculosis)患者是主要传染源，正规化疗2～4周后，随着痰菌排量减少而传染性降低。2.传播途径：呼吸道占90%；消化道占5%；皮肤胎盘极少见；3.易感人群生活贫困、居住拥挤、营养不良、社会经济落后等是人群结核病高发的原因。新生儿对结核菌非常易感。儿童发病与否主要取决于：(1)结核菌的毒力及数量。(2)机体抵抗力的强弱：患麻疹、百日咳及白血病、淋巴瘤或艾滋病等小儿免疫功能受抑制和接受免疫抑制剂治疗者尤其好发结核病。(3)遗传因素：单卵双胎明显高于双卵双胎•亚洲人发病率高于白种人•身材瘦长者发病率高于矮胖者•组织相容性抗原(histocompatibility•leukocytiantigen,HLA)HLA-BW35抗原阳性者比一般人高7倍•发病机制结核杆菌是一种细胞内寄生菌其侵入人体后是否发病与结核杆菌数量结核杆菌毒力等有关机体免疫功能未接种过卡介苗的小儿对结核杆菌有普遍的易感性。机体在同结核杆菌作斗争的过程中，产生了对结核菌的变态反应和免疫。•小儿初次感染结核杆菌后淋巴细胞致敏(表面产生抗体样受体;大量增生、繁殖)细胞免疫形成OT试验阳性同时出现组织高敏反应原发灶形成4-8周渗出为主病变局限细菌量少大片炎症反应干酪样坏死过敏症状全身中毒症状反应强者细菌毒力强细菌数量多机体免疫力差结核杆菌再次进入机体巨噬细胞趋化因子水解酶巨噬细胞移动抑制因子杀菌酶巨噬细胞活化因子上皮样细胞郎罕氏细胞结核结节干酪样坏死•细菌少、组织敏感性高——形成淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞聚集而成的肉芽细菌多、组织敏感性高——组织坏死不完全——产生干酪样物质细菌多而组织敏感性低，感染不能局限，导致播散和局部组织坏死潜伏的结核病灶原发病灶复发外来结核杆菌致敏的淋巴细胞巨噬细胞•机体感染结核菌后，在产生免疫力的同时，也产生变态反应。•结核变态反应和免疫是同一细胞免疫过程中的两种不同表现。三、分类：Ⅰ型：原发性肺结核原发综合征支气管淋巴结核Ⅱ型：血行播散型肺结核：急性血行播散型肺结核亚急性血行播散型肺结核Ⅲ型：浸润型肺结核Ⅳ型：慢性纤维空洞型肺结核Ⅴ型：结核性胸膜炎四、小儿结核病的特点：1、结核病类型：原发性肺结核为主2、临床表现特点：发病急、进展快、易发生并发症，不及时治疗可在短期内恶化，期诊断，早期正规治疗治愈率高3、小儿对结核杆菌和其代谢产物敏感性高：结核菌素试验呈强阳性反应过敏反应：疱疹性结膜炎皮肤结节性红斑一过性关节炎4、小儿结核易侵犯淋巴系统：淋巴结结核多见反应强：肺门淋巴结结核浅表淋巴结肿大腹腔淋巴结肿大肝脾肿大5、原发性肺结核易引起全身血行播散，致粟粒性肺结核、结核性脑膜炎6、治愈以吸收、消散和钙化为主，成人以纤维化为主。五、诊断：早期诊断（一）病史：1、结核中毒症状：长期低热，咳嗽，盗汗，乏力，食欲减退，消瘦。2、结核接触史3、卡介苗接种史：双上臂卡介苗接种后疤痕接种后4-8周作试验复种情况：3、7、12岁4、发病前有无急性传染病史（1-6周内）：麻疹、百日咳等5、既往有无结核过敏表现：（二）结核菌素试剂结核感染后4-8周机体对结核蛋白产生过敏反应，作结核菌素试验呈阳性反应。1、常用的试验旧结核菌素(OT)结核菌纯蛋白衍生物(proteinpuritiedderivative,PPD)2、方法：常用结核菌素试验PPD0.1ml（含5u）左侧前臂掌侧中、下1／3交界处，皮内注射使皮丘直径6-10mm48-72小时看结果3、结果判断：测局部硬结直径的毫米数判断其反应的强度（取纵横两者的平均直径）硬结直径结果判断5—5-9+10-19++≥20+++除硬结外还可见++++水疱及坏死4、结核菌素试验的临床意义：⑴阳性的意义①接种卡介苗后②年长儿无明显临床症状仅呈一般阳性反应者，表示曾感染过结核③婴幼儿尤其是未接种过卡介苗者的阳性反应，表示体内有新的结核病灶，年龄越小，活动性结核的可能性越大。④强阳性反应者提示体内有结核病灶⑤由阴性反应转为阳性反应，或反应强度由原来10mm增至10mm，且增幅6mm时示新近有感染，有活动性病灶存在的可能性。⑥接种卡介苗后的阳性反应与自然感染者的主要区别：反应强度（用5u）自然感染反应硬结直径在10-15mm以上卡介苗反应硬结直径在5-9mm，少有15mm硬结性质颜色深红，边界清楚，硬结质地较硬，硬结消退后遗留色素沉着甚至脱屑色淡红，边缘不清，质较软，消退后无色素沉着和脱屑每次阳性反应持续时间7-10天以上2-3天即消失，反应持续时间短时间内无减弱倾向，多数持续10-20年或终身3-5年内逐渐消失逐年减弱倾向⑵阴性反应①未感染过结核②结核变态反应前期（初次感染后4-8周内）③假阴性反应：由于机体免疫功能低下或受抑制所致：部分危重结核病患者：粟粒性肺结核、干酪性肺炎急性传染病后1-3周，免疫功能受干扰体质极度衰弱者如重症营养不良、严重脱水、重度水肿等用免疫抑制剂,肾上腺皮质激素等免疫缺陷病：原发性或继发性④技术误差或所用结核菌素失效（三）实验室检查：1、结核菌检查：痰、胃液、胸水、脑脊液中找结核菌厚涂片法、荧光染色法：检查结核菌的阳性率较高结核菌培养：BACTEC系统2、免疫学诊断及分子生物学诊断：⑴酶联免疫吸附试验(ELISA)：测血清、浆膜腔液、脑脊液等的抗结核抗体⑵酶联免疫电泳技术(ELIEP)：检测抗体⑶DNA探针⑷PCR：假阳性、假阴性多3、血沉多增快（四）X线检查：可检出结核病的范围、性质、类型和病灶活动或进展情况高分辩率CT扫描（五）纤维支气管镜检查：支气管内膜结核支气管淋巴结核（六）周围淋巴结穿刺液涂片检查：结核结节干酪样坏死六、治疗（一）一般治疗：注意营养：富含蛋白质和维生素的食物适当注意休息：结核中毒症状明显、明显衰弱者应，卧床休息室内阳光充足、空气流通避免接触传染病填报疫情治疗中定期复查随诊（二）抗结核药物治疗：1、治疗目的：①杀灭病灶中结核杆菌②防止血行播散2、治疗原则：①早期治疗②适宜剂量③联合用药④规律用药⑤坚持全程治疗⑥分段治疗3、目前常用的抗结核药物：⑴杀菌药物：①全杀菌药物：异烟肼（isoniazid,INH)利福平(rifampin,RFP)细胞内外细菌，生长繁殖期和干酪病灶内代谢缓慢的细菌，酸性和碱性环境中的细菌均有杀灭作用。②半效杀菌剂：链霉素(streptomycin,SM)吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)SM是杀灭碱性环境中，生长、分裂、繁殖活跃的细胞外的结核菌PZA杀灭在酸性环境中细胞内、干酪病灶中代谢缓慢的结核菌⑵抑菌药物：乙胺丁醇(ethambutol,EMB)乙硫异烟胺(ethionamide,ETH)⑶针对耐药菌株的几种新型抗结核药物：①老药的复合剂型Rifamate(内含INH150mg,RFP300mg)Rifater(内含INH,RFP和PZA)②老药的衍生物：利福喷丁(rifapetine)：半合成利福霉素制剂，对耐药菌，有较强的杀菌作用。③新的化学药物：力排肺疾(dipasic）：可延长INH的抗药性和乙酰化过程4、抗结核药的使用方法：⑴INH:首选，10-20mg/kg.d(400mg/d)清晨空腹顿服，短时间高峰浓度比在较长时间内持续浓度疗效好副作用：神经兴奋，多发神经炎，肝损害⑵RFP:常与INH合用10-15mg/kg.d(450mg/d)清晨空腹顿服副作用：可逆性肝损害⑶PZA:为短程疗法的主要药物之一，对预防结核复发有特殊作用20-30mg/kg.d(0.75g/d)疗程3个月（开始治疗的3个月内）副作用：肝损害，关节痛⑷SM:15-20mg/kg.d(0.75g/d)分2次肌注，1-2个月后改为隔日一次,疗程2-3月副作用：听神经损害，婴儿慎用⑸EMB:15-20mg/kg.d(0.75g/d)适用于年长儿，与其他抗痨药合用，可延长耐药性的产生。副作用：球后视神经炎，停药后可消失。⑹ETH:10mg/kg.d,分次服，疗程6-9月为异烟肼酸的衍生物，但不含肼基,80%渗入脑脊液副作用：消化道反应，肝损害⑺Rifapentine:10-20mg/kg.d,1/w,疗程6-9月，对耐药的分枝杆菌有较强的作用⑻Dipasic:20mg/kg.d,疗程6-12月预防和延缓INH的乙酰化，并可延迟INH的抗药性，毒性只有INH的一半5、化疗方案：⑴标准疗法：INH与RFP或EMB合用，足疗程9-12个月⑵两阶段疗法：原发性肺结核、粟粒性肺结核、结核性脑膜炎①强化治疗阶段：3-4种杀菌药物INH15-20mg/kg.dRFP10-15MG/kg.dPZA20-30mg/kg.dEMB(或SM)15-20mg/kg.d疗程：长程疗法：3-4个月短程疗法：2个月目的：迅速杀灭敏感菌，包括生长繁殖活跃的的细菌和代谢低下细菌防止和减少耐药菌的产生为化疗的关键阶段。②巩固治疗阶段：两种抗结核药联用INH10mg/kg.dRFP10mg/kg.d(或EMB15mg/kg.d)疗程：长程疗法：12-18个月短程疗法：4个月目的：杀灭持续存在的细菌巩固疗效防止复发⑶短程疗法：现代疗法的一大进展：直接监督下服药和短程疗法作用机制：快速杀灭机体内处于不同繁殖速度的细胞内外的结核菌，使痰菌早期转阴并持续转阴，病变吸收消散快，远期复发少。化疗方案：①2HRZ/4HR(2个月INH、RFP、PZA/4个月INH、RFP)②2SHRZ/4HR③2EHRZ/4HR④2HRZ/4H3R3(2个月INH、RFP、PZA/4个月每周3次INH、RFP)若无PZA则将疗程延长至9个月。七、预防（一）控制传染源：早期发现、治疗结核菌痰涂片阳性病人是预防结核病的根本措施。（二）普及卡介苗接种：新生儿期：生后48小时内复种：7、12岁复种一次三新的人：作PPD试验阴性者补种下列情况下禁止接种卡介苗：①先天性细胞免疫缺陷病和联合免疫缺陷病②急性传染病恢复期③皮肤病④PPD阳性（三）预防化疗：适应症：①密切接触家庭内开放性肺结核者②3岁婴幼儿未接种卡介苗而阳性者③新近由阴转阳性者④PPD阳性伴结核中毒症状者（结核感染）⑤PPD阳性，新患麻疹或百日咳者⑥PPD阳性，需长期使用肾上腺皮质激素或其他免疫抑者方法：INH10mg/kg.d疗程6-9个月原发型肺结核(primarypulmonarytuberculosis)原发型肺结核是原发性结核病最常见者（90-95%），肠道占5%左右，是小儿结核病的主要类型原发型肺结核包括：原发综合症(primarycomplex)支气管淋巴结结核(tuberculosisoftracheobrochiallymphonodus)两者临床难以区别，只有X线有不同的表现：原发综合症：肺内原发灶+淋巴管炎+肺门淋巴结肿大支气管淋巴结结核：肺内原发灶、淋巴管炎已吸收，仅肺门淋巴结肿大病理结核菌初次由呼吸道进入人体，90%左右在肺部形成原发病灶原发综合症：原发灶淋巴管炎支气管淋巴结结核原发灶：只有一个右肺上叶的底部和下叶的上部圆形靠近胸膜部病理