新版GMP培训

新版GMP相关内容培训目录•新版GMP变化•风险管理•现场管理与过程控制•年度产品回顾•供应商管理•投诉•变更•偏差•纠正与预防•新版GMP变化质量管理与药品生产的关系•实施GMP的目的是通过防止污染和差错来保证药品质量。GMP对药品质量的承诺，不是像传统生产管理中以每一生产批为质量保证单位，而是要确保每一支针，每一粒药都必须安全、有效，这就是推行GMP的终极目标。质量管理与药品生产的关系•所有不符合质量要求的原因：•污染差错质量管理与药品生产的关系•如何保证药品生产过程减少污染和差错：•质量源于设计•质量源于生产•仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是错误的质量管理与药品生产的关系•USP注射剂无菌测试结果：•试验目的：不合格的可能性（%）•试验批量：60000支•试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100.0%上述无菌测试结果的启示•含有少量微生物污染产品的批次也有可能通过“无菌”检验；•一批产品的染菌率越低，根据无菌检验的结果来判定整批产品的无菌，其风险就越大。•质量问题为何常常未检出来？•因此只有不断提高无菌生产的保障水平，才能保证生产质量万无一失。我国在GMP认证检查中没有发现因采用背景1万级而引起无菌产品不安全、不合格的质量事故，但不代表我国现行规定不影响产品质量。新版GMP的主要变化•新版GMP较之98版GMP的不同之处主要体现在以下三个方面：新版GMP的主要变化•第一，新版GMP非常强调药品生产企业质量管理体系的建立和完善，并对此提出更加细致的要求，赋予质量管理、质量控制新的内涵和责任。比如，将变更控制、偏差处理、风险管理、纠正预防、OOS处理、质量回顾等内容作为专门的章节放到质量保证和质量控制体系中。新版GMP的主要变化•第二，新版GMP突出了人员的作用，强调关键人员，而且提高了对相应人员的要求。比如，对企业负责人、生产负责人、质量负责人、产品放行人而言，其学历由原来的大专提高到本科以上。对产品放行人的专业要求更具体，必须既从事过药品生产，又从事过质量管理，并具备3~5年的管理经验。新版GMP的主要变化•第三，新版GMP的净化级别采用了欧盟的标准，实行ABCD四级标准。•A级相当于原来的百级；•B级相当于原来的百级，有动态标准；•C级相当于原来的万级，有动态标准；•D级相当于原来的十万级。新版GMP应对措施•含义：对微生物有较高要求的产品，要严格控制，要求不高的产品，可放宽控制条件。•对口服固体制剂来讲，关键的问题是防止交叉污染。新版GMP应对措施•写我所做，做我所写。•写好你要做的；•做好你所写的；•记好你所做的。•写的依据是什么？•法规、验证、质量风险管理。•风险管理风险与风险管理的概念•什么是风险？•“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICHQ9）风险与风险管理的概念风险与风险管理的概念•风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。•风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。•风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。•风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。为什么要风险管理？•药品制造过程中风险无处不在•帮助管理者进行战略决策•决策的正确性•方法的正确性•帮助管理者工作的计划性•在充分认识风险的基础上进行有效的计划•实现合理的资源分配•保证实施GMP对风险管理的要求•第二章第四节质量风险管理•第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。•第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。•第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应制药生产过程中的风险管理•有什么风险？•从哪儿来？•对什么有影响？•严重程度怎样？•我们如何应对？•根据风险管理方法和工具，制定出相应风险因素，考虑更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。制药生产过程中的风险管理•风险管理的原则：•风险管理评估的最终目的是在于保护患者的利益。•质量风险管理程序实施的力度、形势和文件要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。风险管理的方法风险评估风险评估•风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。级别发生的可能严重程度1稀少（发生频次小于每十年一次）可忽略2不太可能发生（发生频次为每十年一次）微小3可能发生（发生频次为每五年一次）中等4很可能发生（发生频次为每一年一次）严重5经常发生（几乎每次都可能发生）毁灭性风险指示值=危害严重性指数值×危害发生频次指数值风险指数矩阵图危害几率123455510152025448121620336912152246810112345低风险：1~5中风险：5~9高风险：10~25风险分类•系统风险（设施与人）–例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素•体系风险（组织）–质量体系、控制、测量、法规符合性•过程风险–工艺操作与质量参数•产品风险（安全性与有效性）–例如：质量属性生产中的质量风险管理应用•验证–使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）–确定后续工作程度（如取样、监控、再验证）–对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分•生产过程中取样和检验–评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）质量管理中的质量风险管理应用•稳定性研究–结合ICH其他指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异带来的对产品质量的影响。•超标结果–在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施•再试验期/失效期–对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。风险管理工具-鱼骨图片重不稳人机料法环模具压力颗粒不均匀颗粒流动性不好粘冲操作不熟方法未经验证温湿度超限未按sop操作风险评估的意义•找到最薄弱的环节，并解决，使之不再是问题。•现场管理与生产过程控制药品质量实现基础-现场管理•药品制造的质量保证•实现“零缺陷”•控制不良产品产生–原材料–设备–生产工艺–工艺过程控制–质量检验–质量保证体系现场管理•卫生管理–洁具管理：分类、整洁–工作服管理：按级别、区分–更衣管理：标准更衣程序–生产清洁、消毒：规定、执行和记录•物料控制–状态标识明确、信息完整–数量、帐、卡和实物一致–放行控制明确，质量参与–特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录–储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整现场管理•标识–文件、记录标识：有效版本控制–设备状态标识：完好/运行/待修/停用–各种容器标识：已清洁/待清洁/有效期限–生产区域状态标识：已清洁/待清洁/相关生产区域使用情况–生产状态标识：生产品名称/批号/生产开始时间–公用系统/各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向–计量标识：校验合格/有效期/停用/校验不合格等现场管理•员工培训–SOP的熟悉程度–相关的记录填写（批记录/运行记录等）卫生-控制人员的行为•在洁净室内尽量少走动，不允许跑动，尽量不要有大幅度的动作。•没有必要的事情，尽量不要交谈。•洁净室（区）仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。人体是微生物和颗粒污染的主要来源•颗粒无处不在•人眼可见最小颗粒为30微米•坐着不动能产生100,000个颗粒•行走能产生5,000,000个颗粒•跑动能产生15,000,000个颗粒•微生物在空气和人体内外表面•包括细菌、病毒、霉菌和酵母菌•人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不同因人而异。微生物污染是难以察觉的污染源一个字母“D”的发音可产生30个颗粒（≥5um）一个字母“P”的发音可产生100个颗粒（≥5um）说话1分钟可产生15,000~20,000个颗粒（≥5um）咳嗽可产生700,000~2,000,000个颗粒（≥5um）打喷嚏可产生1,400,000~2,000,000个颗粒（≥5um）现场管理的目标•要求：现场整洁、有序•标识完整、清晰•记录填写完整、清晰、及时•行为符合SOP生产过程控制系统的建立•所有工序是否需要一一检查复核？•重点工序、重点操作选择性检查复核？•检查复核人员是生产人员还是QA人员？•检查的结果是记录在批记录上还是记录在其他记录文件或现场管理标示中？•生产过程中出现的异常情况如何与质量体系管理衔接？过程控制的目的•为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。过程控制的基础：工艺规程•工艺流程及要求；•各工序所需要的设备；•工艺参数；•生产环境要求；•检验步骤及标准。•所有工艺规范必须经过工艺验证，合格后方可用于正式生产。过程控制的职责•生产技术部：制定工艺规范，负责实施生产、过程监控，从技术角度对工艺规范进行审核。•工程技术部：负责按要求为生产提供适宜的环境，负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。•QA：从质量保证角度对工艺规范进行审核并检查其实施情况，参与偏差过程的处理，审核批生产记录及相关记录，负责各类生产文件的控制及批记录存档工作。•QC：负责中间体、半成品及成品的检验工作。过程控制的时机与控制重点•生产前：–生产现场检查。生产现场已按标准清洁程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。–生产环境检查。生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产工艺要求。–生产设备检查。生产设备的各项功能符合生产要求。–生产物料检查。生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。–生产参数检查。直接影响产品质量的设备工艺参数应符合工艺文件规定。–生产文件的检查。过程控制的时机与控制重点•生产期间：–应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数进行再确认，已确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。–产品质量检查。生产过程中应定期对所生产的产品质量特性进行检查和监控。检查结果应符合过程控制标准及产品质量标准，以确保各工序始终处于稳定状态。过程控制的时机与控制重点•生产过程结束后：–应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁，剩余物料及废弃物料按规定移出生产现场。–保证生产所使用的物料流向正确，生产结束后应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡结果应符合规定要求。过程控制相关文件•工艺规程•过程控制程序•批记录•相关监控记录–环境–质量检验过程控制人员•培训–基本知识–基本技能•资格–经过培训与考核–人力资源部与使用部门共同认定过程控制生产管理—填写记录•要及时填写，字迹清晰，内容真实，数据完整，并有操作人及复核人签名。•记录字迹清晰，使用水笔，不得使用铅笔。•记录应保持整洁，不得任意撕毁或涂改。需要更改时，不得使用修正液，应在更改处上面划一横线，在旁边重新填写正确的数据，在更改处签名并注明日期，且使原数据仍清晰可辨。•按记录内容填写齐全，数据完整，除备注外，不得留有空格，如无内容可填写，要用“——”表示。•内容与前项相同时应重复填写，不得用“‥”或“同上”等表示。•禁止提前或拖后记录。•品名不得简写，要填通用名称。•操作失误、数据偏移等不得掩盖，应如实填写。•填写日期一律横写，不得简写。如2012年5月1日（或2012.5.1）不得写成12，1/5，5/1等。•操作者、复核者及其它签名应签姓名，不得只签姓或只签名。•数据的修约应采用舍进修约原则，即“4”舍、“6”入，“5”留双。过程控制异常情况处理•偏差处理–现状调查–物料隔离、标识–报告–纠正措施执行–记录–放行控制•紧急程序处理–预案–培训–执行–记录–放行控制•年度产品回顾什么是年度产品回顾？•运用统计技术对生产的每种产品相关内容和数据进行回顾，例如原辅料、生产中间控制结果、产品检验结果、稳定性试验，以及产品生产过程中的偏差处理、质量