抗血小板治疗-争议与选择

UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42.替格瑞洛普拉格雷阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷FDA批准的口服抗血小板药物•1988年FDA批准•单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险•1991年FDA批准•第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂•副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜•1998年FDA批准•P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合•2001年中国上市，ACS常用药物之一•2009年FDA批准•P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合•快速起效，更强血小板抑制•2011年FDA批准•P2Y12受体拮抗剂，可逆性结合•快速起效，更强血小板抑制，主要出血与氯吡格雷相当抗血小板药物作用位点COX(环氧酶)ADP(二磷酸腺苷)TXA2(血栓素A2)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(Fibrinogenreceptor)CollagenandthrombinTXA2ActivationTXA21.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.TXB230secCOATplatelets几种抗血小板药物的主要代谢通路•CYP:cytochromeP450;•hCE1:humancarboxylesterase;•UDPGT:uridine5’-diphospho-glucuronosyltransferaseGiorigiMAetal.ExpertOpin.Pharmacother201110.1517/14656566.2011.55057315%85%90%10%2/31/3P2Y12受体拮抗剂药代动力学特性ESCthetaskforceforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation.EuropeanHeartJournal2011,doi:10.1093/eurheartj/ehr236抗血小板反应多样性探讨•亚洲人群特征•新型药物情况•研究指南解读血小板药物缺血与出血平衡血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性0163248648096112Δ5µMADP-诱导的血小板聚集率(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者数低反应者缺血性事件率更高?高反应者出血风险更高?SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246–5110%80%血小板反应多样性(VariabilityOfResponse,VOR)：不同患者对同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应•阿司匹林低反应：药物治疗后花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率20%•氯吡格雷低反应：Δ聚集率≤10%（Δ聚集率=基线最大聚集率–药物治疗后最大聚集率）我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比37%49%14%快代谢型中间代谢型慢代谢型我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢其中纯合子*2/*2比例为9.0%XieHG.LifeSci2000;66:175–181N=573ChenM,LiuXJ,YanSD,etal.Atherosclerosis.2012;220(1):168-71.血小板功能测定和基因检测尚未在我国临床上广泛开展，目前主要用于科研DES术后支架血栓在亚洲和西方人中的差异使用第一代DES：亚洲注册研究和随机对照研究显示支架血栓发生率相似，较西方注册研究的数据低。本幻灯片(略微修改)由Dr.Young-HungJeong提供.随访（年）发生率(%)伯尔尼/鹿特丹注册研究j-Cypher(日本注册研究)AMC(韩国中心注册研究)0130.01235421.7%2.3%2.9%0.5%0.6%0.5%0.8%1.0%0.7%1.2%RCTsVPR机制探讨：已知因素只起部分作用，更多其它因素值得关注已知的遗传和非遗传因素仅解释了VPR机制中的一小部分(11.5%)；CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%，对于治疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅45.1%，特异性75%。HochholzerW,TrenkD,FrommMF,etal.JAmCollCardiol.2010;55(22):2427-34.根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素以往药效学研究：基于健康人或稳定性CAD患者健康人(n=68)稳定性CAD(n=110)稳定性CAD(n=123)稳定性CAD(n=98)新型P2Y12抑制剂可更快速、强效且持久地抑制血小板聚集，发生血小板低反应比例低GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,etal.Circulation.2009;120(25):2577-85.GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,etal.Circulation2010;121:1188-99.BrandtJT,PayneCD,WiviottSD,etal.AmHeartJ.2007;153(1):66.e9-16.WallentinL,VarenhorstC,JamesS,etal.EurHeartJ.2008;29(1):21-30.最新临床研究：对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在高比例VPR为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。AlexopoulosD,XanthopoulouI,GkizasV,etal.CircCardiovascInterv.2012;5(6):797-804.208PRU(事后分析的临界值)230PRU(研究设计中的临界值)采用VerifyNow分析法检测接受治疗后2h(临界值208PRU):替格瑞洛组46.2%出现血小板低反应普拉格雷组34.6%出现血小板低反应替格瑞洛与普拉格雷在ACS患者中存在起效延迟及个体间差异PRU=P2Y12反应单位RAPID研究：替格瑞洛或普拉格雷LD后2小时仅半数STEMI患者达有效血小板抑制，大多数患者需至少4小时普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时：残留血小板反应无显著差异高残留血小板反应(PRU值≥240)的发生率为替格瑞洛60%vs.普拉格雷44%ParodiG,ValentiR,BellandiB,etal.JAmCollCardiol.2013;61(15):1601-6.44%60%p=0.258患者达到PRU值240的平均时间，替格瑞洛5±4hvs.普拉格雷3±2h•研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)负荷剂量(LD)，在基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血小板反应，高残留血小板反应(HRPR)定义为血小板反应单位(PRU)≥240。血小板反应与临床结局：相关性尚不明确新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势研究研究设计研究结论TRILOGYACS亚组研究1（2012）普拉格雷vs氯吡格雷，VerifyNow检测ACS患者基线及治疗后血小板功能未发现血小板反应与临床终点的发生存在相关性SCAAR亚组研究2（2011）VerifyNow、VASP两种方法检测明确出现支架内血栓(STh)和心梗(MI)患者血小板反应性对于PCI术后发生STh/MI事件者，血小板功能检测结果与结局无明确相关性ARCTIC研究3（2012）调控治疗组vs常规治疗组调控治疗组支架置入前后检测血小板活性，并据此调整抗血小板药物或剂量支架置入前后通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局1.GurbelPA,ErlingeD,OhmanEM,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.2.VarenhorstC,KoulS,ErlingeD,etal.AmHeartJ.2011;162(2):363-71.3.ColletJP,CuissetT,RangéG,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.药代/药效学与最新临床研究的不一致，源自临床实际中ACS患者特有的病理状态vanVelzenJE,deGraafFR,JukemaJW,etal.AmJCardiol.2011;108(5):658-64.RanjithMP,DivyaR,MehtaVK,etal.JClinPathol.2009;62(9):830-3.ParodiG,ValentiR,BellandiB,etal.JAmCollCardiol.2013;61(15):1601-6.药代/药效学分析最新2项临床研究ACS健康志愿者或稳定性CAD血小板体积与数量差异：•平均血小板体积↑（潜在促血栓形成活性高）•血小板数量↓（可能为血栓形成前状态）病变斑块形态与组成复杂：•斑块数量/人↑•非钙化斑块↑•斑块面积↑•坏死核心区域面积↑•薄纤维帽粥样斑块数量↑（斑块负荷及易损性高）药物吸收减少或作用延迟：•血流动力学紊乱•全身血管收缩•肾上腺素激活•呕吐风险↑•年龄↑•体重↑•肝肾等合并症↑•多种药物联合使用欧美指南均未推荐血小板功能检测为常规项目JneidH,etal.JAmCollCardiol.2012;60(7):645-81.LevineGN,etal.JAmCollCardiol.2011.58(24):e44-122.HammCW,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32,2999–3054.FerrarisVA,etal.ThoracSurg.2011Mar;91(3):944-82.指南推荐内容证据等级2011ACC/AHA/SCAIPCI使用氯吡格雷治疗的PCI患者不推荐进行常规血小板功能检测C2012ACC/AHAUA/NSTEMI对于使用噻吩吡啶类治疗的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，当血小板功能测定结果可能影响治疗方案时，可考虑进行该检测B2011ESCNSTE-ACS使用氯吡格雷治疗的特殊患者可考虑行血小板功能检测B2011STS/SCA检测血小板ADP聚集功能有助于判断停用氯吡格雷后是否可行CABG手术CⅠⅡaⅡbⅢ抗血小板反应多样性探讨血小板药物平衡缺血与出血•出血风险•药物选择•临床评估抗血小板治疗相关出血：越来越受临床关注出血已成为ACS治疗中的一个重要预后指标StegPG,HuberK,AndreottiF,etal.EurHeartJ.2011;32(15):1854-64.缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果血减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标大出血/输血持续影响ACS远期结局，且甚于缺血ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的影响−再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性−大出血和非CABG相关输血：存在持续影响，1年时仍具显著性大出血0-1天2-7天8-30天31天HR(95%CI)死亡P值0.5124816320.0010.0010.0010.120.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0016.7(3.1-14.7)8.1(4.6-14.1)6.4(3.7-10.9)3.1(2.1-4.5)71517315.5(2.7-11.0)5.8(3.5-9.7)5.6(3