药物化学构效关系

局部麻醉药构sheng效关系1.分类芳酸酯类、酰胺类、氨基醚类、氨基酮类、其他类2.构效关系亲酯部分中间链亲水部分⑴亲脂部分：芳烃或芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大,但苯环作用较强。苯环上引入给电子取代基，麻醉作用增强，而吸电子取代基则作用减弱。⑵中间部分：此部分决定药物稳定性，和局麻作用持续时间有关⑶亲水部分：常为仲胺和叔胺，仲胺刺激性较大;烃基链3～4个碳原子作用最强，杂环以哌啶环作用最强巴比妥类药构效关系(1)、分子中5位上应有两个取代基。(2)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好(3)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好.(4)、在酰亚胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。(5)、将C2上的氧原子以硫原子代替，则脂溶性增加，起效快，作用时间短。苯二氮卓类药物的构效关系(1)1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮是此类药物基本结构;(2)环A7位引入吸电子取代基活性增加(3)环B为七元亚胺-内酰胺结构是产生药理作用的必要结构(4)5位苯环上的取代基时产生药效的重要结构之一,(5)1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键在酸性条件下易水解开环.吩噻嗪类药构效关系R1部分必须由三个成直链的碳原子组成，若为支链，与多巴胺受体B部分立体上不匹配，抗精神病活性明显下降，抗组胺作用增强。顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠，活性高（当侧链与氯取代的苯环同侧时，成为顺式构象）。丁酰苯类药物的构效关系(1)丁酰苯基为必需的基本骨架(2)侧链末端连一碱性叔胺(3)苯环的对位一般具有氟取代(4)侧链湠基于碱基之间以三个碳原子最好镇痛药的一般特征（1）分子中具有一个平坦的芳香结构（2）有一个碱性中心能在生理PH条件下大部分电离为阳离子（3）含有哌啶或类似于哌啶的空间结构吗啡的构效关系（半合成类镇痛药）叔胺是镇痛活性的关键基团，氮原子引入不同的取代基可使μ受体激动剂转变为拮抗剂。酚羟基被醚化和酰化后，活性及成瘾性均降低。羟基被烃化、酯化、氧化或去除后，活性及成瘾性均增加。解痉药构效关系（1）该部分可以为叔胺或季胺（2）中间脂肪连接部分n在2-4之间（3）一般来讲，X为酯键，醚键和烷基（4）R1和R2为饱和的碳环或杂环，也可以为芳环或芳杂环氢氯噻嗪结构改造药的构效关系（1）一位取代基必须呈酸性（2）5位氨磺酰基是必需的（3）4位的为氯或三氟甲基取代时，活性增加（4）对5-氨磺酰基-3-氨基苯甲酸类利尿药，氨基可为单取代和双取代的烷基。肾上腺素受体激动剂的构效关系（1）取代苯环结构部分（Ⅰ）苯环是与β受体作用的关键结构(2)中间碳链部分（Ⅱ）β-羟基是与受体结合的基团，β-碳的绝对构型对机动效应影响较大，其R构型的活性远高于S构型的活性。（3）氨基部分（Ⅲ）氨基部分是与α受体作用的关键结构,可在生理PH条件下形成氮正离子,与α受体阴离子部位结合,产生激动效应.钙通道阻滞剂1,4-DHP类药构效关系1,4-二氢吡啶环是活性必须结构。2,6位取代基应为低级烷烃。3,5位羧酸酯基取代活性最好，且两个酯基不同者冠脉扩张或降压作用优于相同者。4位常为苯环取代,若以其他芳环取代,任能保持效应.3,5位若为其他吸电基取代，可由拮抗作用转为激动作用。β受体阻滞剂的构效关系(1)一般n=0或1：n=0为苯乙醇胺类结构类型,n=1为芳氧丙醇胺类结构类型.(2)芳环和苯环上的取代基类型对阻断作用影响不大.(3)侧链α碳上无取代若有甲基取代,阻断β2受体的作用选择性增加(4)侧链β碳为手性碳原子,两个光学异构体的活性相差较大.(5)氮原子上的取代基R为不同烃基活性不同，活性为：叔丁基＞异丙基＞仲丁基、异丁基ACE抑制剂的构效关系：（1)ACEI分子中有三个基团与ACE的结合点相结合：与ACE的锌离子结合的基团，如巯基、羧基、次磷酰基，与ACE的正电荷以离子键结合的阴离子部分，即末端氨基酸部分的羧基，与ACE的供氢部位以氢键结合的基团，即酰胺部分的羰基他汀类药物构效关系（1）3,5-二羟戊酸结构部分（Ⅰ）是抑制HMG-CoA还原酶的活性必须结构（2）手性脱氢萘（Ⅲ）是疏水结合的重要基团，有一定的平面要求。（3）中间连接桥（Ⅱ）应是两个碳原子的距离，若以乙烯型碳链连接仍能保持活性。青霉素的构效关系6位碳原子上的氢用甲基或甲氧基取代，将导致活性降低，基团体积较大时，则活性消失。但甲氧基的取代可增加药物对β－内酰胺酶的抵抗能力。2位羧基是活性必需基团,若将其转化成硫代羧酸或酰胺，活性不变，但羧基被还原为醇时，失去活性。对其羧基可利用前药原理进行结构修饰，如酯化可增加口服吸收和提高生物利用度。6位氨基的侧链可用不同的杂环进行取代，其活性可以得到增强。当侧链的取代基含有极性基团，可扩大抗菌谱，增强其活性。引入吸电子基团能提高药物对酸的稳定性，引入位阻基团能增加药物对β－内酰胺酶的抵抗能力。磺胺类药物的构效关系：对氨基苯磺酰胺为活性必需基团，邻、间位无效；苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失；N4上一般无取代基，若有,则必须在体内易转化为游离氨基才有效，如RCONH－，RN＝N－，－NO2，等;N1上为单取代，大多为吸电基，可使活性加强，如酰基、芳杂环。N1,N1-双取代一般丧失活性；喹诺酮类抗菌药的构效关系3位COOH和4位C=O是活性必须基团，与DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，不可缺少。6位：引入氟原子，与DNA旋转酶结合力增大，对细菌细胞壁的穿透力增大7位取代活性增强（以取代或无取代的哌嗪、吡咯、吡咯烷基等五六原杂环较好）经典H1受体拮抗剂的构效关系（1）Ar1可以是苯环