药物分析-第十二章-药物制剂分析

第十二章药物制剂分析Analysisofdrugsinpharmaceuticalpreparations•基本要求•药物制剂分析的特点•片剂和注射剂的分析•片剂和注射剂中药物的含量测定•复方制剂的分析基本要求掌握片剂和注射剂的常规检查项目掌握药物制剂中常见附加剂的干扰及其排除熟悉制剂分析的特点熟悉复方制剂分析方法第一节药物制剂分析的特点Specialfeatures一、药物制剂药物在供临床使用时，必须制成适合于应用的形式，即药物制剂二、药物制剂的特点1.制剂的杂质检查一般不需要完全重复原料药的检查项目，制剂是用符合要求的原料药和辅料制备，制剂的杂质检查主要是检查在制备和贮藏过程中可能产生的杂质。如盐酸普鲁卡因注射液要求检查对氨基苯甲酸，而原料药则不需要检查此项目。2.药物制剂分析中，需做制剂的常规项目检查，此外，对某些制剂还需做一些特殊的检查。如对水溶性较差的药物片剂，需作溶出度测定。3.药物制剂组成较为复杂，在设计和选定分析方法时，应根据药物的性质、含量的多少以及剂型、赋形剂、附加剂的影响程度而定。测定方法除满足准确度和精密度的要求外，专属性和灵敏度也应符合要求。对药物含量较低的制剂，应选择灵敏度高的方法测定；当辅料对测定有干扰时，则应选择专属性较强的方法。三、制剂含量的表示方法：测得量相当于标示量%=--------×100%标示量第二节片剂和注射剂的分析GeneraldetectioninTablets&Injection一、片剂的常规检查项目与方法重量差异（weightvariation）崩解时限(disintegration)（一）重量差异重量差异(weightvariation)指按规定称量方法测得每片的重量与平均片重之间的差异程度。检查意义：在片剂的生产过程中，由于颗粒的均匀度、流动性以及生产设备等原因都会引起片剂重量的差异，片重的差异可以引起各片间主药含量的差异，因此重量差异是片剂均匀性快速、简便的检查方法。适用范围：一般的片剂片剂重量差异的检查方法取20片，精密称定总重量，计算平均片重，再准确称量各片的重量，计算每片的片重与平均片重差异的百分率，即重量差异。判断：依据ChP对片剂重量差异限度的规定，20中超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。平均片重重量差异限度0.30以下0.30或0.30以上-7.5﹪～＋7.5﹪－5﹪～＋5﹪注意：糖衣片和肠溶衣片应在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣，包衣后不再检查重量差异。（二）崩解时限崩解时限（disintegration）是指固体制剂在规定的介质中，以规定的方法进行检查，崩解溶散并通过筛网所需时间的限度（检查时不溶性的包衣材料或破碎的胶囊壳除外）。《中国药典》采用升降式崩解仪检查结果判断取药片6片检查，如有1片不合格，应另取6片复试，均应符合规定。剂型溶液崩解时限普通片水≤15min糖衣片水≤1h薄膜衣片人工胃液≤30min肠溶衣片人工胃液2h内无裂缝、崩解或软化现象人工肠液≤1h泡腾片200ml水≤5min二、注射剂的检查项目与方法【装量】【装量差异】【可见异物】【无菌】【热原】【细菌内毒素】【不溶性微粒】（一）装量为保证注射液的用量不少于标示量，需对注射液及注射用浓溶液的装量进行检查。检查方法：《中国药典》规定，注射液的标示装量为2ml或2ml以下者取供试品5支，2ml以上至50ml者取供试品3支。开启时注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入标化的量具内，在室温下检视；测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器及注射针头抽尽后，同前法操作，放冷至室温检视。每支注射液的装量均不得少于其标示量。（二）装量差异注射用无菌粉末需检查装量差异，以保证药物含量的均匀性。检查方法：供试品5瓶(支)的中每瓶(支)的装量与平均装量相比，应该符合规定。如有一瓶(支)不符合规定，应该另取10瓶(支)复试，均应符合规定。注意：凡检查含量均匀度的注射用无菌粉末，一般不再检查装量差异。装量差异限度注射用无菌粉末装量差异限度平均装量0.50g以上0.15g以上至0.50g0.05g以上至0.15g0.05g及0.05g以下±15%±10%±7%±5%（三）可见异物可见异物指存在于注射液、滴眼液中，在规定条件下目视可以观察到的不溶性物质，其粒度或长度通常大于50um。注射液中若有不溶性微粒，使用后可能引起静脉炎、过敏反应，较大的微粒甚至可以阻塞毛细血管。检查方法：灯检法和光散射法灯检法不适用的品种（用有色透明容器包装或液体色泽较深的品种）应选用光散射法。结果判断《中国药典》规定，溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液和滴眼剂20支(瓶)供试品中，均不得检出可见异物，如检出可见异物的供试品不超过1支(瓶)，应另取20支(瓶)同法检查，均不得检出。混悬型注射液和混悬型滴眼液20支(瓶)供试品中，均不得检出色块/纤毛等可见异物。（四）无菌无菌检查法是检查注射剂以及其他要求无菌的药品是否无菌的一种方法。无菌检查在环境洁净度10000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内进行，检查中应取相应溶剂和稀释剂同法操作，作阴性对照，阴性对照不的有菌生长。对检查无影响的供试品⇒直接接种法供试品对检查有干扰⇒薄膜过滤法过滤用的滤膜孔径应不大于0.45um，直径约为50mm。用0.9％无菌氯化钠溶液或其他溶剂冲洗滤膜，冲洗次数不得少于3次。（五）热原(pyrogen)热原是指药品中含有的能引起体温升高的杂质。除在注射剂的生产工艺中必须要有除去热原的措施外，对成品也需进行热原的检查。《中国药典》规定，供静脉滴注的注射剂以及容易感染热原的品种，都需检查热原。《中国药典》采用“家兔法”检查热原（六）细菌内毒素(bacterialendotoxins)细菌内毒素是细胞壁的组分，由脂多糖组成，热原主要来源于细菌内毒素。《中国药典》的细菌内毒素检查法是利用鲎试剂和细菌内毒素的凝聚反应来进行的，有凝胶法和光度测定法两种。光度测定法可以分为浊度法和显色基质法。浊度法是通过检测鲎试剂与内毒素反应过程中的浊度变化来测定内毒素含量的方法。显色基质法是利用检测鲎试剂与内毒素反应过程中产生的凝固酶使特定底物释放出显色团的多少来测定内毒素含量的方法。热原检查和细菌内毒素检查均为控制引起体温升高的杂质，检查时选其中一种即可。光度测定实验需在特定的仪器中进行，温度一般为37℃±1℃。凝胶法原理：鲎的血变形细胞中含有高分子量凝固酶原和凝固蛋白原。前者经内毒素激活转化为具有活性的凝固酶，通过凝固酶的酶解作用将凝固蛋白原转变为凝固蛋白，凝固蛋白通过交联酶作用相互聚合而形成牢固的凝胶（七）不溶性微粒不溶性微粒的检查时在可见异物检查符合规定后，检查溶液型静脉用注射剂中不溶性微粒的大小和数量。可见异物的检查由于采用目视检查的方法，一般只能检出50um以上的微粒，较小的则难以检出。《中国药典》收载显微计数法和光阻法两种。测定方法一般先采用光阻法，当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适用光阻法时，采用显微计数法进行测定，应符合规定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。二、片剂含量均匀度的检查和溶出度的测定（一）含量均匀度的检查含量均匀度(contentuniformity）是指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂等每片含量符合标示量的程度。适用范围：每片/个标示量≤10mg或主要含量5％片重的片剂、胶囊或注射用无菌粉末其余制剂中每片/个标示量≤2mg或主要含量2％片重者透皮贴剂药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，每片(个)标示量≤25mg者检查方法：除另有规定外，取供试品10片(个)，按照各药品项下规定的方法，分别测定每片(个)以标示量为100的相对含量X，求其平均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A()。结果判断：A＋1.80S≤15.0⇒符合规定A＋S＞15.0⇒不符合规定A＋1.80S＞15.0，且A＋S≤15.0⇒取20片(个)复试根据初、复试结果，计算30片(个)的均值、标准差S和标示量与均值之差的绝对值A；A+1.45S≤15.0⇒符合规定A＋1.45S＞15.0⇒不符合规定X100A（二）溶出度的测定溶出度是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速率和程度。适用范围：普通片剂、胶囊剂等固体制剂药物。溶出度是片剂质量控制的一个重要指标，对难溶性的药物一般都应作溶出度的检查。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。《中国药典》规定的三种检查方法：第一法转篮法第二法桨法第三法小杯法（小杯搅拌桨法）第一法转篮法除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900ml，置各溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在37oC±0.5oC后，取供试品6片(粒、袋)，分别投入6个干燥的转篮内，按规定速度旋转。除另有规定外，至规定时间时取样，立即用0.8μm的微孔滤膜滤过。自取样至滤过应在30s内完成。取澄清滤液，照该品种项下规定的方法测定，计算每片的溶处量。第二法桨法第三法小杯法小杯法溶出介质的体积较小，适用于药物含量较低的片剂溶出度的测定。结果判断：6片(个)中每片(个)的溶出量，按标示量计算，均不低于规定限度(Q)6片(个)中仅有1-2片(个)低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出度不低于Q6片(个)中有1-2片(个)低于Q，其中仅有1片(个)低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q时，应另取6片(个)复试初、复试的12片(个)中仅有1-3片(个)低于Q，其中仅有1片(个)低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q（三）释放度的测定释放度是指口服药物从缓释制剂、控室制剂、肠溶制剂以及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速率和程度。检查释放度的制剂，也不再进行崩解时限的检查。检查方法：第一法⇒缓试制剂或控释制剂的测定第二法⇒肠溶制剂第三法⇒透皮贴剂第一法：至少要在三个时间点取样第一点0.5-2h⇒考察药物是否有突释第二点中间取样时间点⇒确定释药特性第三点最后取样时间点⇒确定释药完全第二法：酸中释放量≤10％标示量缓冲液中释放量70％标示量(Q)第三节片剂和注射剂中药物的含量测定一、常见干扰及排除糖类硬脂酸镁抗氧剂▪加入掩蔽剂▪加酸分解▪加入弱氧化剂氧化▪利用主药和抗氧剂紫外吸收光谱的差异进行测定溶剂油▪有机溶剂稀释法▪萃取法▪柱色谱法（一）糖类淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是片剂常用的稀释剂。乳糖本身具有还原性，淀粉、糊精、蔗糖水解产生的葡萄糖具有还原性，干扰氧化还原滴定：高锰酸钾法、溴酸钾法等。在选择含糖类附加剂片剂的含量测定方法，应避免使用氧化性强的滴定剂，同时应用阴性对照品做对照试验。应用实例FeSO4原料药——采用KMnO4法FeSO4片剂——采用铈量法【含量测定】取本品约0.5g，精密称定，加稀硫酸与新沸过的冷水各15ml溶解后，立即用高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)滴定至溶液显持续的粉红色。每1ml高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)相当于27.80mg的FeSO4·7H2O。【含量测定】取本品10片，置200ml量瓶中，加稀硫酸60ml与新沸过的冷水适量，振摇使硫酸亚铁溶解，用新沸过的冷水稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸迅速滤过，精密量取续滤液30ml，加邻二氮菲指示液数滴，立即用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于27.80mg的FeSO4·7H2O。（二）硬脂酸镁固体制剂常用的润滑剂，以硬脂酸镁(C36H70O4Mg)和棕榈酸镁(C32H62O4Mg)为主的混合物干扰作用：Mg2+干扰EDTA配位滴定；硬脂酸根干扰高氯酸非水滴定干扰消除的方法：配位常数：被测离子-EDTAMg2+-EDTA，不干扰调节pH或选择合适的指示剂pH6.0-7.5，酒石酸(草酸)可掩蔽硬脂酸根、苯甲酸盐、羧甲基纤维素钠干扰高氯酸滴定干扰消除方法: