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翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社第16章细胞死亡与细胞衰老第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社Homeostasis稳态MitosisApoptosis细胞增殖和细胞死亡对生物体具有同样重要的意义第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社细胞死亡的分类•根据形态特征来分:凋亡;坏死;自噬•根据酶学标准来分:caspase依赖的细胞死亡;caspase非依赖的细胞死亡等•根据功能方面来分:程序性或意外细胞死亡,生理性或病理性细胞死亡•根据免疫学特征来分:引起免疫反应和不引起免疫应答的细胞死亡第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社第一节细胞死亡细胞死亡往往受细胞内由遗传机制决定的“死亡程序”控制,特定的基因表达,是“主动”而非“被动”的过程。也称为程序性细胞死亡(programmedcelldeathPCD)。细胞死亡的方式:1.细胞凋亡(apoptosis)2.坏死(necrosis)3.自噬性细胞死亡(autophagiccelldeath)第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社一、细胞凋亡§细胞凋亡是受基因控制的主动的细胞生理性自杀或谋杀行为§1972年,澳大利亚病理学家Kerr提出细胞凋亡(apoptosis)§apoptosis(apo-ptosis)源自古希腊语,意指花瓣或树叶的脱落、凋零。这一命名的生物学意义在于强调这种细胞死亡方式是正常的生理过程第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社(一)细胞凋亡的特征1.凋亡的起始2.凋亡小体的形成3.吞噬(Phagocytosis)第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社(二)细胞凋亡的检测方法1.形态学观察——染色法–台盼蓝;DAPI;吉姆萨染色法等图16-2DAPI染色显示凋亡细胞的染色质凝集A.正常细胞核B.凋亡细胞核第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社2.DNA电泳–凋亡时,细胞内特异性核酸内切酶活化,染色质DNA在核小体间被特异性切割,DNA降解成180~200bp或其整数倍片段图16-3细胞凋亡的典型特征——DNA梯状条带(DNAladders)第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社3.DNA断裂的原位末端标记法图16-4原位末端标记法显示斑马鱼胚胎发育过程中的细胞凋亡第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社4.彗星电泳法正常细胞的核无DNA断裂泳动时保持圆球形凋亡细胞中的DNA降解片段在电场中泳动速度较快,细胞核呈现出慧星式图案第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社5.流式细胞分析左图:正常细胞周期右图:地塞米松处理的细胞在G1峰左侧可见一典型的凋亡峰型(亚二倍体峰)第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社6.检测细胞膜成分变化检测磷脂酰丝氨酸的外翻检测caspases的激活检测Cytc的释放检测线粒体膜电位的变化等第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社凋亡早期的细胞膜损伤细胞凋亡早期,位于细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸(PS)迅速翻转到细胞膜外侧,使得PS暴露在细胞膜表面,可以用PS与抗凝血剂AnnexinV的相互作用检测外翻的PS第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社(三)细胞凋亡的生理学及医学意义§细胞凋亡在正常发育、自稳态的维持、免疫耐受的形成、肿瘤监控等过程中均发挥重要作用–确保正常发育、生长–维持内环境稳定–发挥积极的防御功能§凋亡失调:不恰当激活或抑制;过度凋亡导致疾病–AIDS:HIV诱导淋巴细胞凋亡–自身免疫疾病:激活的淋巴细胞凋亡缺陷(ALPS)–癌症:凋亡缺陷–老年痴呆/中风:过多神经细胞凋亡第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社图16-5细胞凋亡使得神经细胞与靶细胞的数量相匹配第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社动物蜕变过程中幼体器官的缩小和退化(如蝌蚪尾的消失等)也是通过细胞凋亡来实现的高等哺乳类动物指(趾)间蹼的消失、颚融合、肠管腔道的形成、视网膜发育等过程都必须有细胞凋亡的参与第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社细胞凋亡参与了免疫耐受的形成第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社机体通过细胞凋亡来剔除受到环境伤害或被病原体感染的细胞第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社(四)细胞凋亡的分子机制§动物细胞的凋亡诱导因子大致分为:①物理性因子:包括射线(紫外线、γ射线等),较温和的温度刺激(如热激、冷激)等;②化学及生物因子:包括活性氧基团和分子(超氧自由基、羟自由基、H2O2)、钙离子载体、VK3、视黄酸、细胞毒素、DNA和蛋白质合成的抑制剂(如环已亚胺)、正常生理因子(激素,细胞生长因子等)的失调,以及凋亡因子如肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactorα,TNFα)处理等。第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社§动物细胞凋亡的阶段–接受凋亡信号;–凋亡相关分子的活化;–凋亡的执行;–凋亡细胞的清除§动物细胞凋亡的途径–Caspase依赖性和不依赖于Caspase的细胞凋亡第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社1.Caspase(Cysteineasparticacidspecificprotease)§caspases是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶§它们的活性位点均包含半胱氨酸残基,能够特异地切割靶蛋白天冬氨酸残基后的肽键。因此,caspases称之为天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶§caspases负责选择性地切割某些蛋白质,切割的结果是使靶蛋白活化或失活,而非完全降解§caspases通常以无活性酶原形式存在于细胞质中第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社PRIZEDHorvitz,andSulstonsharePhysiologyorMedicineNobel(2002)“fortheirdiscoveriesconcerninggeneticregulationoforgandevelopmentandprogrammedcelldeath”1090–131=959(cells)第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社(1)Caspase分类及其结构第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社(2)Caspase的激活及其级联效应第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社(2)Caspase的激活及其级联效应第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社2.Caspase依赖性细胞凋亡途径死亡受体起始的外源途径–起始于死亡配体与受体的结合–死亡配体主要是肿瘤坏死因子(TNF)家族成员;胞质部分均含有死亡结构域,负责招募凋亡信号通路中的信号分子线粒体起始的内源途径–内源途径中,线粒体处于中心地位–当细胞受内外部凋亡信号刺激时,胞内线粒体的外膜通透性会发生改变,向细胞质中释放凋亡相关因子,引发细胞凋亡第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社Caspase依赖性细胞凋亡信号途径第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社(1)死亡受体起始的外源途径第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社(2)线粒体起始的内源途径第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社(2)线粒体起始的内源途径第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社2002年诺贝尔生理学或医学奖第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社秀丽隐杆线虫C.elegans,透明,长仅1mm,体细胞959个1090cells-131cellsdeath=959cells第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社PathwaystocelldeathinC.elegansandmammals第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社JunyingYuan,Ph.D.袁钧瑛XiaodongWang,Ph.D.王晓东://=view&id=20发现哺乳动物细胞中Ced3的同源蛋白白介素-1β转换酶建立了细胞凋亡内源途径的模型第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社bcl-2family抑制细胞凋亡促进细胞凋亡促进细胞凋亡第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社3.Caspase非依赖性的细胞凋亡•凋亡诱导因子(apoptosisinducingfactor,AIF)•限制性内切核酸酶GBiochemistry(Moscow),2005,70,(2):231-239第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社Find-meandeat-mesignal第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社4.穿孔蛋白-颗粒酶介导的细胞凋亡NatureReviewsImmunology,2002,2,735-747第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社5.生死抉择:细胞凋亡的调控第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社生存因子通过调节Bcl-2家族成员的活性及表达抑制细胞凋亡的发生第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社第16章细胞死亡与细胞衰老翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社p53通过激活凋亡正调节因子的转录来促进凋亡,同时还能够抑制抗凋亡因子的转录第7章细胞质基质与内膜系统翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学(第4版)©2011高等教育出版社ERS反应引发的细胞凋亡
本文标题:第16章--细胞死亡与细胞衰老
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