医学遗传学

1欢迎九十期同学学习医学遗传学中国医科大学医学遗传学教研室2006年4月2第一章医学遗传学概论1、医学遗传学研究的对象和范围2、遗传病的概念3、遗传病的主要类型4、医学遗传学分科及发展简史5、走进基因组医学时代3重点提示：1、概念：医学遗传学Medicalgenetics遗传病GeneticDisease2、遗传病的分类3、PaulingL---分子病的概念Ingram---证实血红蛋白异常GarrodAE--先天代谢缺陷的概念Avery--遗传物质是DNAWatson和Crick阐明DNA双螺旋结构4第一节医学遗传学研究的对象和范围基本概念Basicconcept5自从生命在地球诞生以来后，不适者消亡，适者生存。生物界任何一个物种都以一定的方式延绵种族，通过什么方式哪？遗传Hereditary：子代和亲代之间，无论是在形态构造、生理机能的特点上都相似。变异Variation：亲代和子代之间，子代个体间不会完全相同，总会有所差异。6遗传变异是生物界普遍存在的生命现象，研究这种生命现象的科学——遗传学（Genetics）。研究生物的遗传和变异的规律及物质基础（DNA或RNA）的科学。7由于研究的角度不同，产生许多分支学科：动物遗传学Animalgenetics植物遗传学plantgenetics微生物遗传学Microorganismgenetics人类遗传学Humangenetics8人类遗传学（HumanGenetics）：广泛地探讨人类性状的遗传和变异的规律及物质基础。正常——耳垂——显性性状显性——多指、并指异常隐性——白化病9医学遗传学（MedicalGenetics）：是人类遗传学的主要组成部分，是医学与遗传学相结合的一门学科。是研究人类（个体和群体）病理性状的遗传规律及物质基础。研究遗传病的形成机理、传递方式、诊断、治疗、再发风险及预防措施，从而降低遗传病的发生及在人群中的危害。10最初由两部分组成:人类细胞遗传学HumanCytogenetics从形态学角度阐明人类性状遗传变异的物质基础。与现代分子遗传学方法结合——演变分子细胞遗传学。人类生化遗传学HumanBiochemicalGenetics从生物化学、代谢角度阐明人类性状遗传变异的物质基础。从分子水平揭示遗传疾病的本质——演进分子遗传学。11第二节遗传病的概念Thehereditarydisease'sconcept遗传病GeneticDisease：是指遗传物质发生突变所引起的疾病，称为遗传病。特点：遗传物质突变；垂直传递；终生性。12突变生殖细胞（或受精卵）——遗传后代突变体细胞：引起当代个体产生疾病——不传下一代，体细胞——体细胞传递。13遗传病的发病既有遗传基础，又有环因素，遗传因素提供了疾病产生的遗传背景，环境因素促使疾病表现出相应的症状和体症。二者作用的大小则要具体分析，如图。遗传因素环境因素1234141、遗传因素决定发病：遗传因素起主导作用。如先天聋哑、甲型血友病等。2、基本由遗传因素决定发病：环境因素起诱导作用如：PAH突变苯丙酮尿症Gene————苯丙氨酸羟化酶缺乏症,高苯丙氨酸饮食诱发疾病。3、遗传和环境双重影响发病——多基因病。取决于遗传度，如：哮喘，遗传度（率）80%，遗传因素大，环境因素小。消化性溃疡遗传度（率）30%～40%，遗传因素小，环境因素大4、基本由环境因素决定如外伤、人为因素。15在了解遗传病概念的基础上，区别：1）遗传病与先天性疾病Congenitaldisease先天性疾病是指出生时既表现出来的疾病。大多数遗传病都是先天的，出生前致病基因已经表达。而某些疾病在出生后并不表现，当发育到一定年龄Gene才表达，如成年型多囊肾病、脊髓小脑性共济失调，确实是遗传病。某些先天畸形，如海豹式婴儿，反应停（Thalidomide）事件。2）遗传病与家族性疾病Familialdisease大多数遗传病具有家族性，而某些散发性疾病确属遗传病，如某些AR，仅有先症者发病。16第三节遗传病的主要类型Thehereditarydisease'smaintype从遗传学角度分类，遗传病包括：1、单基因病涉及一对主基因所导致的疾病。AR——先天聋哑AD——并指、多指症XR——红绿色盲XD——抗VD佝偻病2、多基因病涉及多对（二对以上）基因和环境共同作用所导致的疾病。如；唇裂、精神分裂症、高血压等。173、染色体病染色体异常引起的疾病。数目异常:常染色体——21三体综合征性染色体——Turner综合征结构异常:常染色体——5p-，猫叫综合征性染色体——脆性X染色体综合征4、体细胞遗传病——肿瘤5、线粒体病——Leber视神经病（C核外基因组）18第四节医学遗传学分科及发展简史现代科学的迅猛发展，新概念、新技术的不断引进，医学遗传学发展十分迅速，从群体——个体——细胞——分子水平。同时向基础及临床许多学科渗透，进而形成了许多与之密切相关的其它遗传学分支，包括：191、临床遗传学Clinicalgenetics研究临床各种遗传病的诊断、产前诊断、预防、遗传咨询以及治疗。例如：一院儿科李秀玲教授-----Down综合征，细胞遗传学诊断。二院儿保科武盈玉教授----DMD、血友病、性别异常遗传教研室金春莲教授----DMD、血友病、性别异常，分子遗传学诊断，无创性产前诊断。Down综合征---FISH诊断。202、细胞遗传学Cytogenetic（1）1923年，PainterTS，提出人的染色体数目是2n=48，性染色体为XX，XY。1952年，徐道觉（HsuTC），偶然应用低渗处理细胞获得分散良好的染色体，并发现人的染色体数为46条，但未能肯定自己的发现，仍相信Painter的2n=48的结论。1956年，蒋有兴（TjioJH）和LevanA证明人的体细胞染色体数为46条，标志着人类细胞遗传学开始。低渗处理技术的应用和外周血短期培养方法的建立，推进了人类染色体研究的进程。21细胞遗传学Cytogenetic（2）1959年LejuneJ发现Down综合征/先天愚型，是由于C中多了一条G组染色体，既21三体所致。继之发现：Turner综合征，45，X。Klinefelter综合征，47，XXY。由于染色体异常而引起疾病，于是出现了染色体病（Chromosomedisease）这一术语。现已认识100余种染色体异常综合征和一万余种罕见的异常核型。细胞遗传学是研究人类染色体的数目、结构异常（或畸变）与疾病的关系。223、体细胞遗传学SomaticCellGenetics是以体细胞（体外培养的细胞）为对象进行遗传学研究的科学。体细胞遗传学优越性在于：1/体外培养迅速、大量繁殖、传代；2/用时复苏，不用时冻存，长期保存；3/进行人为的杂交，打破种属界限，进行不同种属、不同细胞的杂交；4/可施加各种因素进行实验研究。23应用十分广泛：1）杂交进行基因定位研究；如：人×鼠——TK酶基因定位2）细胞杂交与单克隆抗体的制备；3）细胞杂交与肿瘤抑制基因的研究；如：NXT——细胞失去肿瘤特征4）基因转移研究；5）克隆羊、牛、猴、鼠及猪。244、生化遗传学Biochmicalgenetics1949年，PaulingL，研究镰状细胞贫血患者的血红蛋白，电泳后与正常人的Hb泳动速率不同，推论其是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念.1956年，IngramVM，的工作证实了Hbs分子结构的改变是β链第6位Aa由谷Aa→缬Aa所致。1902年，GarrodAE，研究尿黑酸尿病，从患者的尿中分离出尿黑酸，是由于代谢异常所致，从而提出先天代谢缺陷（inbornerrorsmetablism）的概念。在此基础上建立和发展了生化遗传学。就是应用生化的方法研究遗传病的蛋白、酶的变化以及核酸的相应改变。255、分子遗传学(1)Moleculargenetics1944年，Avery肺炎双球菌的转化实验证明遗传物质是DNA，奠定了分子遗传学的基础。1953年，Watson和CrickDNA双螺旋结构的阐明，标志着分子遗传学的开始。1958年，Crick中心法则（centraldogma）DNA——RNA——P，遗传信息的传递原则。1961年，Jacob和Monod提出乳糖操纵子模型，建立了基因调控的概念。26分子遗传学(2)1967年，Khorana等，破译了全部遗传密码，使人们对遗传物质有了全新的认识。1968年，Arber等限制性核酸内切酶的发现与应用，推进了DNA重组技术的发展和应用。1977年，Sanger，提出双脱氧核苷酸法DNA测序——进行DNA序列分析。1985年，Mullis提出体外扩增DNA片段方法——PCR，人工合成DNA。分子遗传学依据上述理论和技术，研究Gene的结构、突变、表达及调控，阐明遗传病的分子机制，为基因诊断、治疗提供手段。276、肿瘤遗传学Cancergenetics应用遗传学的基本原理、方法，研究肿瘤发生的遗传基础。遗传学家与肿瘤学家们从C遗传学、分子遗传学、免疫遗传学等不同角度探讨肿瘤的发生、发展，阐明肿瘤发生机理，为诊断、治疗以及预防提供依据。287、群体遗传学Populationgenetics以群体为研究对象，研究群体中的遗传结构及变化规律，如遗传病的种类、发病率、基因频率、携带者频率，以控制遗传病在群体中的播散。理论依据是1908年Hardy和1909年Weinberg提出的遗传平衡定律。298、免疫遗传学Immunogenetics研究免疫反应的遗传基础与遗传控制、抗体多样性产生的遗传机理，补体的遗传基础等，为控制免疫过程、阐明免疫缺陷病提供手段。309、药物遗传学Pharmacogenetics是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响。为指导医生用药的个体化原则提供理论根据。3110、遗传毒理学Genetictoxicology研究环境因素对遗传物质的损伤机制，即诱变剂、致畸剂、致癌剂对遗传物质的损伤，建立检测方法和手段。3211、发育遗传学Developmentalgenetics研究胚胎发育过程中细胞的生长、分化、组织、器官的形成的遗传机制和调控作用。3312、行为遗传学Behaviorgenetics60年代，人们倾向于行为是由环境决定的观点。70年代,行为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。80年代以后，N生物学、分子生物学的理论方法进展，推动了行为遗传学的发展，对行为提出科学、辨证的观点.行为是N元及其由N元所构成的回路对外界刺激的综合性反应。不难看出遗传及环境与行为形成的辨证关系。对人类病理行为的研究取得了很大进展，定位和克隆了一些行为基因，如害羞基因、癫痫发作基因、自杀基因、同性恋基因、酗酒基因等。34第五节走进基因组医学时代人类研究自然的目的不是征服自然，而是了解自然、利用自然、改造自然，从而提高自身的生活质量。在人类研究自然的漫长道路上，对人类本身的了解是最艰难的。人类基因组计划可以说是解决这一难题的”钥匙”。人类基因组计划的完成是生物学研究的重大里程碑。更是从根本上改变了生命科学和医学研究的角度和着眼点。将遗传学和临床医学结合，将人类基因组成果转化应用到临床实践中去------走进基因组医学时代。35历史回顾几乎每过50年，人类就前进一大步，150年来走了三大步。最早，1865年孟德尔提出遗传因子也就是“基因”的概念。大约50年后的1913年，定位第一个人类基因。1953年发现了DNA的双螺旋结构；1956年，第一次数清人类46条染色体，建立了人类染色体组。36又过了50年，2003年，完成了人类基因组计划。向前看，到2050年，基因组医学将呈现出什么样的新面貌，相信一定又有一个飞跃。37人类基因组计划38基本概念:基因：DNA的功能片段。它是一种化学分子，遗传信息的物质载体，传递支配生命活动的指令，也是可以人工操作，用