第十一章-癌基因与抑癌基因

第十一章癌基因、抑癌基因概述1.肿瘤Tumor2.正常生长与增殖正调节信号负调节信号如果调节失控表现为肿瘤细胞的恶性生长第一节癌基因（oncogenes,onc）定义：是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，它是细胞内总体遗传物质的组成部分.人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因(Proto-oncogenes,)或细胞癌基因(Cellularoncogene,c-onc)。产生病毒核心蛋白调节和启动转录产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶长末端重复序列正常的病毒基因癌基因鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图一、病毒癌基因Virusoncogene1.肿瘤病毒gagpolenvsrcLTRLTRRNA病毒与宿主细胞基因组整合过程示意图2.原癌基因的特点：(1)广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在；(2)在进化过程中，基因序列呈高度保守性；1.原癌基因的起源与功能二、细胞癌基因（或原癌基因）(3)它的作用是通过其表达产物蛋白质来体现的；它们存在于正常细胞不仅无害，而且对维持正常生理功能、调节细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需；(4)在某些因素作用下，一旦被激活，发生数量上或结构上的变化时，就会形成癌性的细胞转化基因。细胞癌基因的分类及功能（表1）类别癌基因同源的细胞基因蛋白激酶类1.跨膜生长因子受体erbBEGF受体neu(erb-2、HER-2)EGF受体相似物fms、ras、kit、ret、seaM-CSF受体2.膜结合的酪氨酸蛋白激酶src族(src、fgr、yes、lck、nck、fym、fes、fps、lym、tkl)abl3.可溶性酪氨酸蛋白激酶met、trk4.胞浆丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶raf(mil,mht)、mas、cat、pl-15.非蛋白激酶受体mas血管紧张素受体erb甲状腺激素受体细胞癌基因的分类及功能（表2）类别基因同源的细胞基因信息传递蛋白类与膜结合的GTP结合蛋白H-ras、K-ras、N-ras生长因子类sisPDGF-2int-2FGF同类物核内转录因子c-myc、N-myc、L-myc转录因子fos、jun转录因子AP-13.分类介绍(1)src家族：src、abl、fgr、fes、yes、fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl产物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶(TyrosineProteinKinase)活性，定位于胞膜内面或跨膜分布。(2)ras家族：H-ras、K-ras、N-ras编码的蛋白质都是P21，位于细胞质膜内面，P21可与GTP结合，有GTP酶活性，是信息传导的“开关”；(3)myc家族：c-myc、N-myc、L-myc、fos编码核内DNA结合蛋白(DNAbindingprotein)，有直接调节其他基因转录的作用；(4)sis家族：sis编码P28与人血小板源生长因子(PDGF)结构十分相似，能剌激间叶组织的细胞分裂繁殖(5)myb家族：myb、myb-ets编码核蛋白，能与DNA结合，为核内的一种转录因子三、癌基因活化机制(一)获得(插入)启动子与增强子Insertionofpromoterorenhancer(二)基因易位Genetranslocationqp8qp14814BreakBreak814Hchaingenesc-myc基因重排导致BurkittLymphomamycABLTRLTRmycProvirusmycmRNAmycABProvirusLTRLTRmycmycmRNAmRNAHchaingenesAmRNAHchaingenesc-mycB(三)原癌基因扩增Amplificationofproto-oncogene(四)点突变PointmutationrasH癌基因通过点突变而被活化癌基因与生长信息传递(二)跨膜的生长因子受体Transmembranegrowthfactorreceptor(三)细胞内信号传导分子Moleculesforintracellularsignaltransduction(四)核内转录因子Nucleartranscriptionfactor四、原癌基因的产物与功能(一)细胞外的生长因子某些癌基因表达产物的定位与功能表达产物癌基因定位功能sis由细胞分泌生长因子erbB质膜生长因子受体fins质膜生长因子受体trk质膜生长因子受体src胞液酪氨酸蛋白激酶abl胞液酪氨酸蛋白激酶raf胞液丝/苏氨酸蛋白激酶ras胞液GTP结合蛋白jun核转录因子fos核转录因子myc核DNA结合蛋白Jun和fos的作用机制示意第二节抑癌基因TumorSuppressorGene定义：是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。一、抑癌基因的发现二、常见的抑癌基因常见的某些抑癌基因名称染色体定位相关肿瘤作用P5317p多种肿瘤编码P53蛋白Rb13q14视网膜母细胞瘤、肺癌编码P105Rb1蛋白肌肉瘤、乳癌P169p21黑色素瘤编码P16蛋白APC5q21结肠癌可能编码G蛋白DCC18q21结肠癌编码表面糖蛋白NF17q12.2神经纤维瘤GTP酶激活剂NF222q神经鞘膜瘤、脑膜瘤连接膜与细胞骨架VHL3p小细胞肺癌、宫颈癌转录调节蛋白WT111p13肾母细胞瘤编码锌指蛋白抑癌基因(tumorsuppressorgene）P53:抑制细胞分裂；突变则致癌NF1：属GAP(GTP酶激活蛋白)，使ras-GTP水解DCC：维持细胞间正常粘着和通讯nm23:抑制转移激酶Rb:Rb(抑制细胞增殖)Rb-P（无活性）TheP53tumorsuppressorgeneactsasaguardianofthegenomeMutationsinP53Occurfrequentlyinmanyhumantumors2901120293175249248282273P53的突变位点三、抑癌基因的作用机制(一)视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)(二)P53基因CDK4-CyclinD2(有Kinase活性)Rb-E2FATPADP促转录(如myc,DNA聚合酶)Rb-P+E2FRb调节细胞周期细胞增殖（进入G1期）HypoxiaDNADamageP21?GADD45BAXKinases(DNA)-PKDNARepairp53p53PP53的作用机制MDM2CyclinD/CDK4Bcl-2ApoptosisG1/SblockG2/MblockCellCycleArrest常见某些生长因子生长因子来源功能表皮生长因子(EGF)颌下腺促进表皮与上皮细胞生长促红细胞生成素肾、尿调节成红细胞的发育类胰岛素生长因子(IGF)血清促进硫酸盐参人到软骨组织神经生长因子(NGF)颌下腺营养交感及某些感觉神经元血小板源生长因子(PDGF)血小板促进间质及胶质细胞生长转化生长因子α(TGFα)肿瘤细胞类似于EGF转化细胞转化生长因子β(TGFβ)肾、血小板对某些细胞呈促进与抑制双向作用第三节生长因子GrowthFactor生长因子作用机制示意图ThebindingofEGF(green)leadstodimerizationoftheEGFreceptorandswitchingonofitstyrosinekinaseactivity三、癌基因、生长因子与疾病(一)细胞凋亡(apoptosis)(二)心血管疾病1.原发性高血压2.动脉粥样硬化3.心肌肥厚