中国慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)

’()*./01#234567２０１５89:;中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会关键词：肝炎，乙型，慢性；治疗；预防；指南中图分类号：Ｒ５１２．６２　　　文献标志码：Ｂ　　　文章编号：１００１－５２５６（２０１５）１２－１９４１－２０ＴｈｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｆｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ：ａ２０１５ｕｐｄａｔｅＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙａｎｄＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＫｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ｃｈｒｏｎｉｃ；ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ；ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１５．１２．００２收稿日期：２０１５－１１－１１；修回日期：２０１５－１１－１１。通信作者：侯金林，电子信箱：[e-mail]；魏来，电子信箱：[e-mail]。　　本指南为规范慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）的预防、诊断和抗病毒治疗而制订，涉及ＣＨＢ其他治疗方法和策略请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于２００５年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》（第１版），并于２０１０年第１次修订。近５年来，国内外有关ＣＨＢ的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南再次修订。本指南旨在帮助临床医生在ＣＨＢ诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能涵盖或解决ＣＨＢ诊治及管理中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展，继续对本指南进行不断更新和完善。本指南中的证据等级分为Ａ、Ｂ和Ｃ三个级别，推荐等级分为１和２两个级别（表１，根据ＧＲＡＤＥ分级修订）１　术语慢性乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）感染（ｃｈｒｏｎｉｃＨＢＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）—ＨＢｓＡｇ和（或）ＨＢＶＤＮＡ阳性６个月以上。慢性乙型肝炎（ｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ＣＨＢ）—由ＨＢＶ持续感染引起的慢性肝脏炎症性疾病。可分为ＨＢｅＡｇ阳性ＣＨＢ和ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ。ＨＢｅＡｇ阳性慢性乙型肝炎（ＨＢｅＡｇｐｏｓｉｔｉｖｅＣＨＢ）—血清ＨＢｓＡｇ阳性、ＨＢｅＡｇ阳性、ＨＢＶＤＮＡ阳性，ＡＬＴ持续或反复升高，或有肝组织学病变。ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙型肝炎（ＨＢｅＡｇｎｅｇａｔｉｖｅＣＨＢ）—血清ＨＢｓＡｇ阳性、ＨＢｅＡｇ阴性、ＨＢＶＤＮＡ阳性，ＡＬＴ持续或反复升高，或有肝组织学病变。表１　推荐意见的证据等级和推荐等级级别详细说明证据级别　Ａ高质量　进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心　Ｂ中等质量　进一步研究有可能对该疗效评估结果的信心产生重要影响　Ｃ低质量　进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级　１强推荐　充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见　２弱推荐　　证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐非活动性ＨＢｓＡｇ携带者（ｉｎａｃｔｉｖｅＨＢｓＡｇｃａｒｒｉｅｒ）—血清ＨＢｓＡｇ阳性，ＨＢｅＡｇ阴性，ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限，１年内连续随访３次以上，每次至少间隔３个月，ＡＬＴ均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数（ＨＡＩ）评分＜４分或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。乙型肝炎康复（ｒｅｓｏｌｖｅｄｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ）—既往有急性或ＣＨＢ病史，ＨＢｓＡｇ阴性，抗ＨＢｓ阳性或阴性，抗－ＨＢｃ阳性，ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限，ＡＬＴ在正常范围。慢性乙型肝炎急性发作（ａｃｕｔｅｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｏｒｆｌａｒｅｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ）—排除其他肝损伤因素后ＡＬＴ升高至正常值上限（ＵＬＮ）１０倍以上。乙型肝炎再活动（ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ）—在ＨＢＶＤＮＡ持续稳定的患者，ＨＢＶＤＮＡ升高≥２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ，或基线ＨＢＶＤＮＡ阴性者由阴性转为阳性且≥１００ＩＵ／ｍｌ，缺乏基线ＨＢＶＤＮＡ者ＨＢＶＤＮＡ≥２００００ＩＵ／ｍｌ。往往再次出现ＡＬＴ升高和肝脏炎症坏死。常发生于非活动性ＨＢｓＡｇ携带者或乙型肝炎康复者，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。１４９１中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南（２０１５年更新版）ＨＢｅＡｇ阴转（ＨＢｅＡｇｃｌｅａｒａｎｃｅ）—既往ＨＢｅＡｇ阳性的患者ＨＢｅＡｇ消失。ＨＢｅＡｇ血清学转换（ＨＢｅＡｇｓｅｒｏｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）—既往ＨＢｅＡｇ阳性的患者ＨＢｅＡｇ阴转，出现抗－ＨＢｅ。ＨＢｅＡｇ逆转（ＨＢｅＡｇｒｅｖｅｒｓｉｏｎ）—既往ＨＢｅＡｇ阴性、抗－ＨＢｅ阳性的患者再次出现ＨＢｅＡｇ。组织学应答（ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ）—肝组织炎症坏死降低≥２分，且无肝纤维化评分的增高；或按Ｍｅｔａｖｉｒ评分，肝纤维化评分降低≥１分。完全应答（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ）—持续病毒学应答且ＨＢｓＡｇ阴转或伴有抗－ＨＢｓ阳转。临床治愈（ｃｌｉｎｉｃａｌｃｕｒｅ）—持续病毒学应答且ＨＢｓＡｇ阴转或伴有抗－ＨＢｓ阳转、ＡＬＴ正常、肝组织病变轻微或无病变。原发性无应答（ｐｒｉｍａｒｙｎｏｎｒｅｓｐｏｎｓｅ）—核苷（酸）类药物（ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｓ，ＮＡｓ）治疗依从性良好的患者，治疗１２周时ＨＢＶＤＮＡ较基线下降幅度＜１ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ或２４周时ＨＢＶＤＮＡ较基线下降幅度＜２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ。应答不佳或部分病毒学应答（ｓｕｂｏｐｔｉｍａｌｏｒｐａｒｔｉａｌｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ）—ＮＡｓ抗病毒治疗中依从性良好的患者，治疗２４周时ＨＢＶＤＮＡ较基线下降幅度＞２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ，但仍然可以检测到。病毒学应答（ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ）—治疗过程中，血清ＨＢＶＤＮＡ低于检测下限。病毒学突破（ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ）—ＮＡｓ治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，ＨＢＶＤＮＡ水平比治疗中最低点上升１个ｌｏｇ值，或一度转阴后又转为阳性，并在１个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ＡＬＴ升高。病毒学复发（ｖｉｒａｌｒｅｌａｐｓｅ）—获得病毒学应答的患者停药后，间隔１个月两次检测ＨＢＶＤＮＡ均＞２０００ＩＵ／ｍｌ。临床复发（ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｌａｐｓｅ）—病毒学复发并且ＡＬＴ＞２×ＵＬＮ，但应排除其他因素引起的ＡＬＴ增高。持续病毒学应答（ｓｕｓｔａｉｎｅｄｏｆｆ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ）—停止治疗后血清ＨＢＶＤＮＡ持续低于检测下限。耐药（ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）—检测到和ＮＡｓ相关的ＨＢＶ耐药基因突变，称为基因型耐药（ｇｅｎｏｔｙｐｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药（ｃｒｏｓｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）。至少对两种不同类别的ＮＡｓ耐药，称为多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）。２　流行病学和预防２．１　流行病学　ＨＢＶ感染呈世界性流行，但不同地区ＨＢＶ感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约２０亿人曾感染ＨＢＶ，其中２．４亿人为慢性ＨＢＶ感染者［１］，每年约有６５万人死于ＨＢＶ感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（ＨＣＣ）［２］。全球肝硬化和ＨＣＣ患者中，由ＨＢＶ感染引起的比例分别为３０％和４５％［２－３］。我国肝硬化和ＨＣＣ患者中，由ＨＢＶ感染引起的比例分别为６０％和８０％［４］。由于乙型肝炎疫苗免疫普及，急性ＨＢＶ感染明显减少，以及感染ＨＢＶ人口的老龄化，再加上抗病毒药物的广泛应用，近年ＨＢｅＡｇ阴性ＣＨＢ患者的比例有所上升［５］。２００６年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国１～５９岁一般人群ＨＢｓＡｇ携带率为７．１８％［６－７］。据此推算，我国有慢性ＨＢＶ感染者约９３００万人，其中ＣＨＢ患者约２０００万例［８］。２０１４年中国疾病预防控制中心（ＣＤＣ）对全国１～２９岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，１～４岁、５～１４岁和１５～２９岁人群ＨＢｓＡｇ检出率分别为０．３２％、０．９４％和４．３８％。ＨＢＶ主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播［９］。由于对献血员实施了严格的ＨＢｓＡｇ和ＨＢＶＤＮＡ筛查，经输血或血液制品引起的ＨＢＶ感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作、不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播［１０］。母婴传播主要发生在围生期，大多在分娩时接触ＨＢＶ阳性母亲的血液和体液。随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白（ＨＢＩＧ）的应用，母婴传播已明显减少［１０］。与ＨＢＶ阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染ＨＢＶ的危险性增高。ＨＢＶ不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作（包括共用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触不会传染ＨＢＶ。流行病学和实验研究未发现ＨＢＶ能经吸血昆虫（蚊和臭虫等）传播［９］。２．２　预防２．２．１　乙型肝炎疫苗预防　接种乙型肝炎疫苗是预防ＨＢＶ感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿［１１］，其次为婴幼儿，１５岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、ＨＢｓＡｇ阳性者的家庭成员、男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗全程需接种３针，按照０、１和６个月程序，即接种第１针疫苗后，在１个月和６个月时注射第２和第３针疫苗。新生儿接种第１针乙型肝炎疫苗要求在出生后２４ｈ内，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌肌内注射，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为８７．８％［１２］。对ＨＢｓＡｇ阳性母亲所生新生儿，应在出生后２４ｈ内尽早（最好在出生后１２ｈ）注射ＨＢＩＧ，剂量应≥１００ＩＵ，同时在不同部位接种１０μｇ重组酵母乙型肝炎疫苗，在１个月和６个月时分别接种第２和第３针乙型肝炎疫苗，可显著提高母婴传播的阻断２４９１临床肝胆病杂志第３１卷第１２期２０１５年１２月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３１Ｎｏ．１２，Ｄｅｃ．２０１５成功率［１３－１４］。新生儿在出生１２ｈ内注射ＨＢＩＧ和乙型肝炎疫苗后，可接受ＨＢｓＡｇ阳性母亲的哺乳［１０］。ＨＢＶＤＮＡ水平是影响ＨＢＶ母婴传播的最关键因素［１３］。ＨＢＶＤＮＡ水平较高（＞１０６ＩＵ／ｍｌ）母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用口服抗病毒药物，可使孕妇产前血清中ＨＢＶＤＮＡ水平降低，进一步提高母婴阻断成功率［１４－１７］。具体请参见“特殊人群抗病毒治疗推荐意见—妊娠相关情况处理”。对ＨＢｓＡｇ阴性母亲所生新生儿可用１０μｇ重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为１０μｇ重组酵母乙型肝炎疫苗或２０μｇ仓鼠卵巢细胞（Ｃｈｉｎｅｓｅｈａｍｓｔｅｒｏｖａｒｙ，ＣＨＯ）重组乙型肝炎疫苗；对成人建议接种３针２０μｇ重组酵母乙型肝炎疫苗或２０μｇＣＨＯ重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如６０μｇ）和针次；对３针免疫程序无应答者可再接种１针６０μｇ或３针２０μ