01-从临床证据看KRAS野生型mCRC一线治疗靶向药物选择-中心发言

从临床研究谈不可切除KRAS野生型mCRC患者一线治疗选择主要内容不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较从靶向药物的临床研究看mCRC整体治疗策略从RAS基因状态角度选择一线靶向药物主要内容不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较从靶向药物的临床研究看mCRC整体治疗策略从RAS基因状态角度选择一线靶向药物不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长初始可切除手术治愈/DFS初始不可切除总生存/QoL化疗±靶向化疗±靶向复发不可切除潜在可切WongRetal.AnnOncol2010;22:2042.ZakariaSetal.AnnSurg2007;246:183贝伐珠单抗拥有最多III期研究结果证实其生存获益1.Giantonio,etal.JCO2007;2.Bennouna,etal.LancetOncol2013;3.Masi,etal.ESMO2012;4.Koopman,etal.ASCO20135.Hurwitz,etal.NEJM2004;6.Saltz,etal.JCO2008;7.Guan,etal.ChinJCancer20118.Tebutt,etal.JCO2010;9.Cunningham,etal.LancetOncol2013;10.Karapetis,etal.NEJM200811.VanCutsem,etal.JCO2011;12.Heinemann,etal.ASCO2013;13.Amado,etal.JCO200814.Peeters,etal.JCO2010;15.Douillard,etal.NEJM2013;16.VanCutsem,etal.JCO2012;17.Grothey,etal.Lancet2012贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普瑞戈非尼3111086420VELOUR16CORRECT171L2L3L1L2L3L1L2L3L1L2L3L1L2L3L‡FIRE-312CRYSTAL11CO.1710PRIME15Study18114Study40813*进展后;ǂ或后线治疗9AVEX9AGITGMAX8ARTIST7NO169666AVF2107g5CAIRO34*BEBYP3*ML18147(TML)2*E3200136项贝伐珠单抗联合化疗研究的汇总分析证实：一线贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗相比显著延长OS/PFSOncologist.2013;18(9):1004-12多项研究表明：KRASWT患者一线应用抗EGFR单抗与贝伐珠单抗，总体OS相当1.Hurwitz,etal.Oncologist2009;2.Tol,etal.NEJM2009;3.Hecht,etal.JCO20094.Reinacher-Schick,etal.ESMO2010;5.Price,etal.ESMO2010;6.Price,etal.JCO20117.SchwartzbergLS,etal.2013ASCOAbstract3631.8.HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.Cet=西妥昔单抗；Pani=帕尼单抗；C=卡培他滨；B=贝伐珠单抗；M=丝裂霉素a.VanCutsem,etal.JCO2011;b.Bokemeyer,etal.AnnOncol2011c.Maughan,etal.Lancet2011;d.Tveit,etal.JCO2012;e.Douillard,etal.ASCO2011中位OS(月)30252015105022.4Bev+XELOXCAIRO-22(n=156)28.0Bev+XELOX/XELIRIAIO-06044(n=100)24.5Bev+奥沙利铂化疗PACCE3(n=203)19.8vs20.0CB或CBMMAX5,6(n=224)27.7Bev+IFLAVF2107g1(n=152)+Bev+FOLFIRIFIRE38(n=492)25.0Cet+FOLFIRICRYSTALa(n=666)+23.5vs20.0OPUSb(n=179)Cet+FOLFOX4–22.8vs18.5COINc(n=729)Cet+FOLFOX/XELOX–17.0vs17.9NORDICVIId(n=304)Cet+FLOX–20.1vs22.0PRIMEe(n=656)Pani+FOLFOX4–23.9vs19.7Cet+FOLFIRIFIRE38(n=492)28.7+–主要内容不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较从靶向药物的临床研究看mCRC整体治疗策略从RAS基因状态角度选择一线靶向药物一线治疗二线治疗跨线治疗后线/挽救治疗OSPFSOSPFSOSPFSOSPFS贝伐珠单抗1–5，15––西妥昔单抗6–9*––帕尼单抗10–13*–––阿柏西普14––––––瑞戈非尼15––––––靶向治疗药物临床研究生存获益比较1.Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Saltz,etal.JCO20083.Kabbinavar,etal.JCO2005;4.Tebbutt,etal.JCO2010;5.Giantonio,etal.JCO20076.VanCutsem,etal.JCO2011;7.Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;8.Langer,etal.ESMO20089.Karapetis,etal.NEJM2008;10.Douillard,etal.ASCO201111.Peeters,etal.ASCOGI2012;12.Seymour,etal.ASCO2011;13.Amado,etal.JCO200814.VanCutsem,etal.WCGC2011;15.Grothey,etal.ASCOGI201215.ArnoldD,etal.ASCO2012(AbstractCRA3503)与对照组比较显示显著统计学差异与对照组比较显示显著统计学差异KRAS野生型数据*•无论KRAS状态，贝伐珠单抗在一线、二线及跨线治疗中均显示总生存获益，但缺乏后线的数据•抗EGFR单抗仅在KRAS野生型一线及后线/挽救治疗中显示总生存的获益FIRE3：研究设计及主要结果主要研究终点：ORR62%vs.58%p=0.183（ITT）次要研究终点：PFS10vs.10.3mop=0.547（ITT）HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.mCRC一线治疗KRAS野生型N=592RFOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗：400mg/m2初始剂量随后250mg/m2qwFOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗：5mg/kgq2w1:1FOLFIRI：•5-FU400mg/m2推注+FA400mg/m2•+伊立替康180mg/m2；5-FU2400mg/m2静注FIRE3研究并非比较不同靶向治疗顺序的疗效差异主要研究终点为两种靶向药物联合FOLFIRI一线治疗ORR，无显著统计学差异，是阴性研究。，FIRE3：OSHeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.OS1.00.750.500.250时间(月)012243648607228.725.0处危险患者2972181116029929521411147182西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI事件数,n/N(%)158/297(53.2)185/295(62.7)中位(月)28.725.0HR(95%CI)；P值0.77(0.62–0.96)；p=0.017中位治疗时间~5个月(所有三药)中位PFS~10个月•PFS，ORR无差异，证实一线治疗疗效相当•曲线在24个月时分开，可能是后续治疗的差异带来的•后续靶向与化疗药物配伍的问题也可能是导致OS差异的原因之一既往未接受治疗的mCRCKRASWT患者(n=474)R正在进行的III期STRATEGIC-1研究旨在证实mCRC治疗中靶向药物最优治疗顺序主要终点:疾病控制持续时间(DDC)次要终点:OS、PFS、TFS、ORR、安全性申办方:GERCOR西妥昔单抗+FOLFIRI研究者选择贝伐珠单抗+FOLFOX贝伐珠单抗+基于奥沙利铂的CT西妥昔单抗(+伊立替康)贝伐珠单抗+FOLFIRI1线*2线3线*按照OPTIMOX方案观念(可能会再次话导治疗)主要内容不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较从靶向药物的临床研究看mCRC整体治疗策略从RAS基因状态角度选择一线靶向药物4.3%外显子1外显子2外显子3外显子4外显子2外显子3外显子4KRASNRAS12131213611465961117146外显子1FIRE3RAS基因突变检测1.Heinemann,etal.ESMO20134.9%3.8%2%0%突变比例突变比例KRAS外显子2野生型中：16%为RAS突变患者Numberatrisk2972181116029929521411147182Numberatrisk1711287139206171127682691KRAS野生ITT(N=592)ASCO2013事件数n/N(%)中位值(months)95%CIFOLFIRI+西妥昔单抗158/297(53.2%)28.724.0–36.6FOLFIRI+贝伐珠单抗185/295(62.7%)25.022.7–27.6HR=0.77(95%CI0.62–0.96)p(log-rank)=0.017ECC2013事件数n/N(%)中位值(months)95%CIFOLFIRI+西妥昔单抗91/171(53.2%)33.124.5–39.4FOLFIRI+贝伐珠单抗110/171(64.3%)25.622.7–28.6HR=0.70(95%CI0.53–0.92)p(log-rank)=0.011RAS*野生型(N=342)FIRE3研究中RAS野生型患者OS获益OSestimate1.00.750.2500.500122436486072Time(months)OSestimate1.00.2500.500122436486072Time(months)1.Heinemann,etal.ASCO20132Heinemann,etal.ESMO2013虽然RAS野生型亚组OS显示出更大差异，然而与ITT人群相比，RAS野生型亚组HR下降并不明显（HR=0.77VSHR=0.7）。，而对于KRAS野生而RAS突变的65例患者应用西妥昔单抗将为OS带来负面影响38.2%6.116.458.1%12.220.6ORR(%)PFS(months)OS(months)FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗P=0.004P=0.57P=0.14Heinemann,etal.ESMO20137.3817.118.302468101214161820WTKRASexon2MTRAS月WT=外显子2,3和4中的KRAS和NRASWT;MT=外显子2,3或4中的任何KRAS与NRASMTPRIMEn=108OSP=0.305PRIMEn=108PFSp=0.326PRIME研究:RAS突变状态对于帕尼单抗治疗生存影响KRAS野生RAS突变的患者，PFS及OS在数值上甚至不优于化疗帕尼单抗+FOLFOXFOLFOX不同研究中KRAS野生及RAS突变比例差异巨大需进一步规范检测18%117%230.5%336.5%416%50%5%10%15%20%25%30%35%40%181PRIMEOPUSCRYSTALFIRE31.ASCOGI20142.Douillard.etal.NEJM20133.ASCOGI20144.ASCOGI20145.ESMO2013各研究KRAS野生型患者RAS突变的比例FIRE3研究贝伐珠单抗+FOL