Meta分析及其应用解读

PrinciplesandApplicationofMeta-analysis系统综述和Meta分析Meta分析的步骤和方法Meta分析常用的统计方法Meta分析的偏倚及其检查Meta分析的应用内容提要Thebuzzwordinmedicineinthe21thcentury:Whereistheevidence?二十一世纪医学界最流行的一句话:证据在哪里?第一级：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验（RCT）所作的系统评价（systemreview，SR）或Meta分析第二级：单个大样本随机对照试验（RCT）第三级：虽未使用RCT但设计很好的队列研究、病例对照研究或无对照的系列病例观察第四级：专家意见循证医学中证据的等级EvidencePyramid系统综述和Meta分析概念、区别和应用系统综述（systematicreview，SR）被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。Meta分析（Metaanalysis）作为系统综述中使用的一种统计方法，在医学研究领域已得到广泛应用。引言Systematicreviews/meta-analysesindexedinPubMedin1993-200405001000150020002500300093-9494-9595-9696-9797-9898-9999-002000-12001-22002-32003-4YearofPublicationsNumberofPublications海量信息需要整合避免“只见树木不见森林”克服传统文献综述的缺陷连接新旧知识的桥梁为什么要进行系统综述和Meta分析？系统综述的概念系统综述（systematicreview，SR），也称“系统评价”，是由ArchieCochrane在1979年提出的一种全新的文献综合方法，是指针对某一具体医学问题（如病因、诊断、治疗或预后等），系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的研究，采用临床流行病学的原则和方法严格评价文献，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，得出综合可靠的结论。叙述性文献综述与系统综述的区别特征叙述性文献综述系统评价研究的问题涉及的范围常较广泛常集中于某一问题原始文献的来源常未说明、不全面明确，常为多渠道检索方法常未说明有明确的检索策略原始文献的选择常未说明，有潜在偏倚有明确的选择标准原始文献的评价评价方法不统一或未评价有严格的评价方法结果的综合多采用定性方法多采用定量方法结论的推断有时遵循研究依据，较主观多遵循研究证据，较客观结果的更新未定期更新定期根据新试验进行更新Cochrane系统综述是指Cochrane协作网成员在统一工作手册指导下，在相应Cochrane评价组编辑部的指导和帮助下所完成的系统综述。Cochrane系统综述定性系统综述qualitativesystematicreview定量系统综述quantitativesystematicreview系统综述的类型Meta分析综述Meta分析系统综述From:CriticalAppraisalSkillsProgramme(CASP),Oxford.Meta分析是对已发表和未发表的具有相同目的的多个独立研究结果进行综合统计分析和评价，是一种对已有的资料进行利用的综合和评价方法。Meta分析的概念ADefinitionofMetaAnalysisMeta-analysisreferstotheanalysisofanalyses…thestatisticalanalysisofalargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingfindings.Glass,1976TheAnalysisofAnalysesMeta-analysisisanamethatisgiventoanyreviewarticleinwhichtheresultsofseveralindependentstudiesarecombinedstatisticallytoproduceasingleestimateoftheeffectofaparticularinterventionorhealthcaresituation.Jadad,1998TheArtofResearchSynthesis1904年：PearsonK提出“datapooling”。1920s：Fisher提出P值综合，Meta分析真正萌芽。1971年：Light和Smith提出可以从不同研究结果汇总原始数据进行综合分析。1976年：Glass将合并统计量文献综合方法称为“Meta-analysis”，并将Meta定义为“morecomprehensive”。Meta分析的产生Meta分析的目的增加统计学检验效能定量估计研究效应的平均水平解决或调和各研究结果的不一致性或矛盾，定量综合评价效应大小发现某些单个研究未阐明的问题，寻找新的假说和研究思路通过亚组分析，得出一些新的结论Meta分析的步骤和方法流程、内容和注意事项目的和任务文献搜寻研究质量的评价研究特征的记录研究结果的记录统计合并方法敏感性分析（全部研究）结论及建议目的：Meta分析是对已有的研究结果的综合，可以视为证据的观察性研究，因此与开展其他研究一样，首先拟定一个详细的课题计划书。内容：应阐明本次Meta分析的目的，检验假设，特殊注意的亚组，确定和选择研究的方法和标准，提取和分析资料的方法和标准等。注意事项：首先目的应当简单明确；其次要根据研究目的确定文献入选和排除标准；拟定一个标准的资料摘录表，从每篇入选的文献中提取相关信息。拟定研究计划书原则：多途径、多渠道、最大限度地收集相关文献。来源：–计算机检索（Medline、PubMed、CBMDISC等）–参考文献的追溯–手工检索–灰色文献：会议、学位论文、专著、制药工业报告等–请教相关领域的专家–再版杂志–CochraneCollaboration随机化对照试验登记系统–等等收集资料根据入选标准选择合格的研究检索大量的文献根据入选和排除标准进行仔细的筛选挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析排除RetrievefulltextExcludeNotsureIncludeInclude阅读标题和摘要排除可能符合纳入标准者对照纳入标准排除不肯定合格者纳入补充信息纳入收集相关文献阅读全文研究对象：1970-1997年符合选择标准的各国高血压社区综合防治资料资料选择标准：（1）是以社区为基础的（2）样本人群是全人群的（3）须设有平行对照或以同期全人群为平行对照（4）干预时间4年及以上（5）措施为多危险因素干预（6）结局指标须有高血压发（患）病率和（或）心血管病发病率、死亡率；（7）排除原文为非英文、非中文文章，排除儿童和青少年高血压试验研究及二级预防试验研究。例如：对高血压社区综合防治效果进行评价的一项Meta分析Meta分析是对原有研究结果的再分析，因此，Meta分析结果的真实性与原各研究的质量密切相关，即只有从高质量的独立研究中才能获得高质量的综合结论。至少应从以下三方面来评估一个研究的质量：复习每个研究并进行质量评估方法学质量：研究设计和实施中避免或减小偏倚的程度精确度：即随机误差的程度，可信区间的宽度外部真实性：研究结果外推的程度Meta分析的质量评价标准QUOROM声明：RCT的Meta分析-Lancet,1999,354(27):1896-1900MOOSE声明：观察性研究的Meta分析-JAMA2000，283（15）：2008-2012诊断试验评价-Meta-analyticmethodsfordiagnostictestaccuracyJClinEpidemiol.1995Jan;48(1):119-30-SystematicreviewstoevaluatediagnostictestsEurJObstetGynecolReprodBiol2001Mar;95(1):601.Predeterminedmethod（事先明确纳入标准）02.Specificationoftheagent（规定好危险因素的测量方法）03.Unbiaseddatacollection（无偏地收集数据）04.Anamnesticequivalence（回忆平衡）05.Avoidanceofconstrainedcases（避免主观选择病例）06.Avoidanceofconstrainedcontrols（避免主观选择对照）07.Equaldiagnosticexamination（同等的诊断性检查）08.Equaldiagnosticsurveillance（同等的诊断性监测）10.Equalclinicalsusceptibility（同等的临床易感性）11.Avoidanceofprotopathicbias（避免检出症候偏倚）12.“Communitycontrol”forBerkson’sbias（社区对照）HorwitzRI，FeinsteinAR.Methodologicstandardsandcontradictoryresultsincase-controlresearch.AmJMed1979；66(4)：556-562评估病例对照研究质量的12条标准Jadad评价量表－RCT质量评价标准随机分组序列的产生方法2分：通过计算机产生的随机序列或随机数表产生的序列1分：试验提到随机分配，但产生随机序列的方法未予交待0分：半随机或准随机试验，指采用交替分配病例的方法双盲法2分：描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的1分：试验仅提及采用双盲法0分：试验提及采用双盲，但方法不恰当退出与失防1分：对退出与失防的病例数和退出理由进行了详细的描述0分：没有提到退出与失防评价：1或2分－低质量；3-5分－高质量随机序列的产生1恰当：计算机产生的随机数字或类似方法（2分）2不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法（1分）3不恰当：采用交替分配的方法如单双号（0分）随机化隐藏1恰当：中心或药房控制分配方案、或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法（2分）2不清楚：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案（1分）3不恰当：交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施（0分）4未使用（0分）盲法1恰当：采用了完全一致的安慰剂片或类似方法（2分）2不清楚：试验陈述为盲法，但未描述方法（1分）3不恰当：未采用双盲或盲的方法不恰当，如片剂和注射剂比较（0分）撤出与退出1描述了撤出或退出的数目和理由（1分）2未描述撤出或退出的数目或理由（0分）修订Jadad量表（1-3分－低质量，4-7分－高质量）每一个研究都按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表，进一步使用专用的Meta分析软件（如RevMan）或其他软件（如SAS、SPSS、EXCEL等）建立数据库。需要注意的问题：计量资料必须注明单位；比较的两组除了有均数还要有标准差；计数资料也要使用相同的比率来表示。提取变量，填写过录表，建立数据库采用相应的公式计算各独立研究的效应大小。通常两组间比较时计算各独立研究的效应大小连续变量平均差值率差（RD）二分变量比值比（OR）相对危险度（RR）异质性检验重要性Meta分析重要的环节目的检查各个独立研究的结果是否具有可合并性异质性产生的原因研究设计不同/试验条件不同试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同协变量的存在注意资料的“可合并性”一种观点：剔除结果方向不一致的研究是