氨基酸、多肽及蛋白质类药物

1氨基酸、多肽及蛋白质类药物山东药品食品职业学院张慧婧第一部分氨基酸、多肽及蛋白质基本知识一、蛋白质基本知识蛋白质是一切生命的物质基础，是生物体的重要组成成分之一。无论是病毒、细菌、寄生虫等简单的低等生物，还是植物、动物等复杂的高等生物，均含有蛋白质。蛋白质占人体重量的16%～20%，约达人体固体总量的45%，肌肉、血液、毛发、韧带和内脏等都以蛋白质为主要成分的形式存在；植物体内蛋白质含量较动物偏低，但在植物细胞的原生质和种子中蛋白质含量较高，如大豆中蛋白含量约为38%，而黄豆中高达40%；微生物中蛋白质含量也很高，细菌中的蛋白质含量一般为50%～80%，干酵母中蛋白质含量也高达46．6%，病毒除少量核酸外几乎都由蛋白质组成，疯牛病的病原体——朊病毒仅由蛋白质组成。这些不同种类的蛋白质，具有独特的生物学功能，几乎参与了所有的生命现象和生理过程，可以说一切生命现象都是蛋白质功能的体现。1．生物催化作用作为生命体新陈代谢的催化剂——酶，是被认识最早和研究最多的一大类蛋白质，它的特点是催化生物体内的几乎所有的化学反应。生物催化作用是蛋白质最重要的生物功能之一。正是这些酶类决定了生物的代谢类型，从而才有可能表现出不同的各种生命现象。2．结构功能第二大类蛋白质是结构蛋白，它们构成动、植物机体的组织和细胞。在高等动物中，纤维状胶原蛋白是结缔组织及骨骼的结构蛋白，α-角蛋白是组成毛发、羽毛、角质、皮肤的结构蛋白。丝心蛋白是蚕丝纤维和蜘蛛网的主要组成成分。膜蛋白是细胞各种生物膜的重要成分，它与带极性的脂类组成膜结构。3.运动收缩功能另一类蛋白质在生物的运动和收缩系统中执行重要功能。肌动蛋白和肌球蛋白是肌肉收缩系统的两种主要成分。细菌的鞭毛或纤毛蛋白同样可以驱动细胞作相应的运动。4.运输功能有些蛋白质具有运输功能，属于运载蛋白，它们能够结合并且运输特殊的分子。如脊椎动物红细胞中的血红蛋白和无脊椎动物的血蓝蛋白起运输氧的功能，血液中的血清蛋白运输脂肪酸，β-脂蛋白运输脂类。许多营养物质（如葡萄糖、氨基酸等）的跨膜输送需要载体蛋白的协助，细胞色素类蛋白在线粒体和叶绿体中担负传递电子的功能。5.代谢调节功能执行该功能的主要是激素类蛋白质，如胰岛素可以调节糖代谢。细胞对许多激素信号的响应通常由GTP结合蛋白（G蛋白）介导。6.保护防御功能细胞因子、补体和抗体等是参与机体免疫防御和免疫保护最为直接和最为有效的功能分子，其化学本质大都为蛋白质，免疫细胞因子、补体和抗体等目前也已用于免疫性疾病和一些非免疫性疾病的预防和治疗。27.其他功能在动、植物中有些蛋白质主要是作为营养贮藏物，如植物种子中的谷蛋白、动物的卵清蛋白及牛奶中的酪蛋白等。还有一些蛋白质具有特殊的功能，如一种非洲植物中产生的蛋白质具有浓郁的甜味，称为应乐果甜蛋白；一些南极鱼类的血浆中含有抗冻蛋白，可以防止血液在极低温度下冻结。不同来源的蛋白质其分子大小可能不同，但是其元素组成、数量却大致相似。除了含有碳、氢、氧、氮元素外，大部分还含有硫。有些蛋白质还含有其他元素，特别是磷、铁、锌及铜。多数蛋白质含氮量相对固定，约为16%，这是蛋白质的一个重要特点。因为氮元素容易通过凯氏定氮法进行测定，故蛋白质的含量可以由氮的含量乘以6.25（100/16）计算得到。二、氨基酸基本知识蛋白质的相对分子质量非常大，但是在酸、碱或酶的作用下可以被逐渐降解成相对分子质量的肽段，最终生成α-氨基酸，因此α-氨基酸是蛋白质分子组成的基本单位。氨基酸是指含有氨基的羧酸，通常由5种元素组成，即碳、氢、氧、氮和硫。在自然界中，已经发现的氨基酸种类非常多，但其中常见的组成蛋白质的氨基酸只有20种，除甘氨酸外均为L-α-氨基酸，其中脯氨酸是一种L-α-亚氨基酸。甲硫氨酸、缬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、色氨酸、苏氨酸人体不能合成或合成速度不足以满足人体需要，必须由体外补充，称为必需氨基酸。另外，精氨酸和组氨酸人体虽能合成，但通常不能满足正常的需要，或疾病时也需额外供给，因此，又被称为半必需氨基酸或条件必需氨基酸。婴幼儿生长期精氨酸和组氨酸是必需氨基酸。人体对必需氨基酸的需要量随着年龄的增加而下降，成人比婴儿显著下降。氨基酸的主要作用：1.合成蛋白质蛋白质在胃肠道经多种消化酶作用，分解为低分子的多肽或氨基酸后，在小肠内被吸收，沿肝门静脉进入肝脏。一部分氨基酸在肝脏内进行分解或合成蛋白质；另一部分氨基酸继续伴随血液分布到各个组织器官，合成各种特异性的组织蛋白。在正常情况下氨基酸进入血液速度与其输出速度几乎相等，正常人血液中动态氨基酸含量相当恒定。2.氮平衡作用每日膳食中蛋白质的质和量适宜时，摄入的氮量与由粪、尿和皮肤排出的氮量相等，称之为氮总平衡，实际上是蛋白质和氨基酸之间不断合成与分解的平衡。3.转变为糖或脂肪氨基酸分解代谢后的α-酮酸，可以再次合成氨基酸、转化为糖或脂肪，或者进入三羧酸循环彻底氧化分解。4.参与酶、激素及部分维生素的组成酶的本质是蛋白质（氨基酸构成），如淀粉酶、胃蛋白酶、胆碱酯酶、碳酸酐酶、转氨酶等。含氮激素的成分是蛋白质或其衍生物，如生长激素、促甲状腺激素、肾上腺素、胰岛素、促肠液激素等。有的维生素是由氨基酸转变或与蛋白质结合存在。三、多肽基本知识多肽是α－氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解的中间产物。3由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，同理类推还有三肽、四肽、五肽等，一直到九肽。通常由10～100个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫多肽；也有文献把由2～10个氨基酸组成的肽称为寡肽（小分子肽），10～50个氨基酸组成的肽称为多肽，由50个以上的氨基酸组成的肽就称为蛋白质。通常来说蛋白质具有更复杂的空间结构，蛋白质由一条或两条以上多肽组成的大分子，其结构分为一级、二级、三级、四级。而多肽只能是一条肽链，通常也就是二级结构。习惯上将胰岛素（51个氨基酸组成，分子量5733）视为多肽和蛋白质的界限。目前生物医学在人体中已发现了1000多种具有活性的多肽，仅脑中就存在近40种，它们在生物体内的浓度很低，但生理活性很强，在神经、内分泌、生殖、消化、生长等系统中发挥着不可或缺的生理调节作用。人们比较熟悉的有谷胱甘肽（3肽）、催产素（9肽）、加压素（9肽）、脑啡肽（5肽）、β-内啡肽（31肽）、P物质（10肽）等。第二部分氨基酸类药物一、氨基酸类药物的分类氨基酸是构成蛋白质的基本单位，是具有高度营养价值的蛋白质的补充剂，广泛应用于医药、食品、动物饲料和化妆品的制造。氨基酸在医药上主要用来制备复方氨基酸输液，也可用作治疗药物和用于合成多肽类药物。目前用作药物的氨基酸有100多种。1.治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物主要有谷氨酸及其盐酸盐、谷氨酰胺、乙酰谷氨酰胺铝、甘氨酸及其铝盐、磷酸甘氨酸铁等2.治疗肝病的氨基酸及其衍生物主要有精氨酸盐酸盐、谷氨酸钠、甲硫氨酸、瓜氨酸等。3.治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物主要有谷氨酸钙盐及镁盐、氢溴酸谷氨酸、色氨酸、5-羟色氨酸及左旋多巴等。4.用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物主要有偶氮丝氨酸、氯苯丙氨酸、磷天冬氨酸及重氮氧代正亮氨酸等。5.其他氨基酸药物的临床应用天冬氨酸的钙、镁盐可用于缓解疲劳，治疗低钾症心脏病、肝病、糖尿病等。组氨酸可扩张血管、降低血压，可用于心绞痛和心功能不全等疾病的治疗。二、氨基酸类药物的生产氨基酸的一般生产方法有水解法、微生物发酵法、化学合成法以及酶合成法等。除酪氨酸、胱氨酸、羟脯氨酸用水解法外，其他氨基酸已采用产量大、成本低、现代化水平高的发酵法和化学合成法生产，也采用前体发酵和酶合成法。1.水解法水解法是最早发展起来的生产氨基酸的基本方法。它是以蛋白质为原料，经酸、碱或蛋白质水解酶水解后，再分离纯化各种氨基酸的工艺过程，分酸水解法、碱水解法和酶水解法2.微生物发酵法最早应用微生物发酵法制造氨基酸始于l956年，采用淀粉作原料，直接发酵获得了谷氨酸。到了20世纪60年代初期，阐明了氨基酸生物合成路线及其代谢调节机制以后，用营养缺4陷型和抗代谢类似物育种新方法，有目的地增育产酸率高的新菌种，是氨基酸发酵的第二个突破。很多国家都纷纷研究并实现工业化生产，现已有多种氨基酸可以用发酵法生产或试生产，如赖氨破、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、精氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、丙氨酸等。3.化学合成法氨基酸都是低分子化合物，采用化学合成手段制造氨基酸占有一定的地位，特别是以石油化工产品为原料时，成本低，适合工业化生产。但是化学合成制造的氨基酸都是DL型消旋体，需要进行拆分才能得到L型产品。化学合成方法具有收率高、成本低和周期短的优点，可采用多种原料和多条路线。生产的品种有甲硫氨酸、甘氨酸、色氨酸、苏氨酸，谷氧酸、赖氨酸、苯丙氧酸、丙氨酸等。4.酶合成法酶合成法是以化学合成法配制基质，利用酶促反应（即酶的水解、裂解、合成作用）直接制备各种氨基酸，特别是固定化酶和固定细胞等技术的迅速发展，解决了酶合成法中较为突出的缺点，从而促进了在生产实际中的应用。三、典型氨基酸类药物（一）单一氨基酸制剂1.用于肝脏疾病的氨基酸治疗肝病的氨基酸有精氨酸盐酸盐、磷葡精氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸钠、蛋氨酸、乙酰蛋氨酸、赖氨酸盐酸盐及天冬氨酸等。蛋氨酸和乙酰蛋氨酸是体内胆碱合成的甲基供体，可促进磷脂酰胆碱的合成，用于慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝、药物性肝障碍的治疗。精氨酸能在人体内参与鸟氨酸循环，促进尿素的形成，使人体内产生的氨经鸟氨酸循环变成无毒的尿素，并通过尿液排出，从而降低血氨浓度。本品有较高浓度的氢离子，有助于纠正肝性脑病时的酸碱平衡。2.用于消化道疾病的氨基酸此类氨基酸及其衍生物有谷氨酸及其盐酸盐、谷氨酰胺、乙酰谷酰胺铝、甘氨酸及其铝盐、硫酸甘氨酸铁、组氨酸盐酸盐等。常见药品甲硫氨酸片成份：甲硫氨酸。功能主治：用于脂肪肝，以及酒精和磺胺等药物引起的肝损害。不良反应：可引起恶心、呕吐及精神障碍。禁忌：酸中毒、肝昏迷忌用。注意事项：严重肝肾功能不全患者慎用或减少用量.药理毒理：氨基酸类药，是体内胆碱生物合成的甲基供体，能放出活性甲基，促进磷酯酰胆碱合成，磷酯酰胆碱与积存在肝内的脂肪作用，变为易于吸收的卵磷脂，故可防治肝脂肪蓄积；具有保肝、解毒的作用。5谷氨酸、谷氨酰胺、乙酰谷酰胺铝主要通过保护消化道或促进黏膜增生，而达到防治综合性胃溃疡病、十二指肠溃疡、神经衰弱等疾病的作用。甘氨酸及其铝盐、谷氨酸盐酸盐主要是通过调节胃液酸碱度实现治疗作用。3.用于脑病的氨基酸谷氨酸可被脑组织氧化，能作为脑组织的“能源”，是脑组织代谢作用较活跃的成分，故用来作为神经衰弱患者的中枢神经及大脑皮质的补剂，有改善神经系统功能的作用。γ-氨基丁酸（γ-氨酪酸）是中枢神经突触的抑制性递质，能激活脑内葡萄糖代谢，促进乙酰胆碱合成。恢复脑细胞功能并有中枢性降血压作用，用于治疗记忆障碍、语言障碍、脑外伤后遗症等。左旋多巴（3-羟基-L-酪氨酸），临床用于震颤性麻痹，亦用于一氧化碳中毒、锰中毒、缺多巴胺的神经传导系统失常症。另外，由于抑制垂体促乳腺分泌，亦用于晚期乳腺癌。4.用于心血管病的氨基酸常见药品甘氨酸碳酸钙胶囊成份：本品复方制剂，其组份为：每粒含甘氨酸60mg，碳酸钙140mg。功能主治：本品为抗酸药。用于治疗胃酸、胃痛、胃胀、急慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡。注意事项：1.心肾功能不全患者慎用；2.与噻嗪类利尿药合用，可增加肾小管对钙的重吸收；3.长期大量用药定期测血钙浓度。药理毒理：甘氨酸在体内有着重要的生理机能，即是抗酸剂又是胃粘膜保护剂，作为抗酸剂，甘氨酸的氨基可中和胃酸过多的盐酸而起到快速中和作用；甘氨酸可以在溃疡面形成一层保护膜，有效促进溃疡面的愈合。碳酸钙可中和或缓冲胃酸，作用缓和而持久，但对胃酸分泌无抑制作用，并可提高胃酸pH而消除胃酸对壁细胞分泌的反馈性抑制；碳酸钙与胃酸作用产生二氧化碳与氯化钙，前者可引起嗳气，后者在碱性液中再形成碳酸钙、磷酸钙而引起便秘。对肾功能不全继引发甲状旁腺功能亢进，骨病患者的高磷血症，碳酸