10第十章-应激86-2

1应激stress中国医科大学临床医药学院高明奇教授2大纲要求1.掌握下列概念：应激、全身适应综合征（GAS）、热休克蛋白（HSP）、急性期蛋白（AP）。2.掌握应激时的神经内分泌反应，特别是蓝斑-交感肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴在应激时的变化及其意义。3.掌握热休克蛋白和急性期蛋白的概念及主要功能。34.熟悉应激时机体的功能代谢变化。5.了解应激时的细胞、体液反应。6.了解应激性溃疡的概念和发生机制。大纲要求49.115莫斯科人质事件200余人质死亡6唐山大地震伤亡16万，重残24万7SARS8哑巴落井开口说话陕西省长安县太平峪乡太平村李存田,男,1966年13岁,从小不会说话,虽四处寻医求药,但未见疗效。他随母亲去舅舅家，在井边玩耍时，不慎落入水井中。此时，这孩子突然喊叫爹妈，大呼救命。人们将他从井中救出，从此，他与正常孩子没有两样，开始说话。结合自身情况，理解应激的几个特性！9主要讲述内容•概述•应激反应的基本表现•应激损伤与应激相关疾病•防治应激相关疾病的病理生理基础10应激概述(1)应激（stress）:机体在各种内外环境因素刺激下出现的非特异性全身反应应激原（stressor）能引起应激的各种内外环境因素外环境因素:温度剧变、射线、电击内环境因素：心功低下、心律失常等心理社会因素：竞争、紧张的生活节奏、拥挤良性应激与劣性应激：中奖提升，失去亲人、竞争失败第一节概述11特性(1)普遍性与非特异性为主的神经内分泌改变及一系列功能代谢的改变躯体:过热\过冷\手术创伤等心理:紧张\恐惧\悲伤等蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统非特异性普遍性应激概述(1)12特性(2)防御性与损伤性并存，并可相互转化防御性:是机体适应变化,保护自身的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于机体的fightorflight损伤性:过强or持续时间过长的应激原对机体有害,可导致应激性疾病应激概述(2)13特性(3)应激原需要有一定的强度与时间一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但各人的强度和时间可以有明显的不同应激概述(2)14全身适应综合征(GAS)•定义:一定强度的应激原持续作用于机体后,应激表现为一个动态的相同的非特异的连续过程,最终导致内环境紊乱和疾病,称为全身适应综合征。15分期:分三期警觉期抵抗期衰竭期和应激的定义对比，思考二者关系16GAS分期(1)警觉期:防御阶段,以交感-肾上腺髓质系统的兴奋为主,伴有肾上腺皮质激素的增多,有利于机体的fightorflight。17•抵抗期:抵抗\适应阶段,以肾上腺皮质激素分泌为主,以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主的反应逐渐消退，(应尽量缩短,去除应激原)。GAS分期(2)18衰竭期:肾上腺皮质激素持续升高,机体内环境明显失衡,可出现应激相关疾病,导致休克\死亡等。GAS分期(3)19第二节应激反应的基本表现•应激的神经内分泌反应•应激的细胞体液反应•应激时机体的功能代谢变化20一、神经内分泌反应(机制1)蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统21（一）蓝斑—交感—肾上腺髓质系统基本组成单元去甲肾上腺素能神经元及交感—肾上腺髓质系统上行与杏仁核、海马、边缘系统联系蓝斑下行至脊髓侧角中枢效应①引起兴奋、警觉，甚至紧张、焦虑的情绪反应；②启动HPA轴的兴奋。机制122交感-肾上腺髓质系统共同组成交感肾上腺髓质系统交感神经兴奋节前纤维末梢释放ACh嗜铬细胞上的N型受体释放肾上腺素去甲肾上腺素机制1交感神经系统与肾上腺髓质应激时：交感肾上腺髓质系统兴奋外周效应系统功能防御意义不利影响心脏加快心率,CO↑心肌耗氧↑增强心肌收缩力增加组织血供造成腹腔器官缺血重分布血流心\脑\骨骼肌血流↑保证重要器官皮肤\腹腔器官\肾↓的血供如诱发应激性溃疡血压外周小血管收缩诱发原发性高血压呼吸系统支气管平滑肌舒张肺泡通气量↑血液系统血小板数目增加有利于机体血液应激综合征☆黏附聚集增强对抗出血其他对许多激素使机体在更广泛的脂质过氧化有促进作用程度上动员损伤生物膜交感-肾上腺髓质系统在应激时改变的意义☆（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统机制1刺激CRH腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素下丘脑ACTH(-)长反馈(-)短反馈正常时系统的调节AdrenocorticotropicHormone(ACTH)Corticotropinreleasinghormone(CRH)下丘脑—垂体—肾上腺皮质激素系统（HPA）基本组成单元下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体、肾上腺皮质PVN上行与杏仁核、海马、边缘系统联系下行通过与腺垂体和肾上腺皮质联系基本效应中枢效应①CRH↑ACTH↑GC↑②调节应激时的情绪行为反应③促进内啡肽的释放④促进蓝斑-去甲肾上腺素能神经元的活性正常:25-37mg应激(外科手术):＞100mg应激时GC分泌增加的机制：传入神经大脑皮层及边缘系统N信号下丘脑促垂体区应激刺激腺垂体（--）应激时减弱（--）应激时减弱外周效应----GC↑机制1CRH垂体门脉ACTH释放↑肾上腺皮质分泌皮质醇↑27GC分泌增加的意义(外周效应）:机制1促进糖原分解\肌肉蛋白质分解\脂肪分解，加强糖异生，以糖代谢为中心,保证葡萄糖对重要器官(心\脑)的供应对物质代谢的影响28GC分泌增加的意义(外周效应）:机制1增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性原因:增加受体数量和调节信息传递过程增加心肌收缩力对循环系统的影响29GC分泌增加的意义(外周效应）:机制1抑制许多化学介质\炎性因子的生成释放和激活,如前列腺素\白三烯\血栓素抗炎、抗过敏30不利影响（慢性应激）：过度抑制免疫炎症反应生长发育迟缓抑制GnRH（促性腺素释放H）LH（黄体生成素）抑制TRH、TSH分泌血脂升高，血糖升高胰高血糖素和胰岛素•原因:交感神经系统兴奋胰高血糖素正常:15-90pg/ml应激(烧伤病人):300pg/ml胰岛素变化不一β受体刺激胰导细胞α细胞胰高血糖素↑血糖↑儿茶酚胺α受体胰岛素分泌↓胰岛素/胰高血糖素↓血糖↑机制132胰岛素非依赖组织(脑\骨髓\N)获得充分葡萄糖•意义:血糖↑Insulin依赖组织对Insulin敏感性↓,对Glu利用↓33β-内啡肽POMC(前阿黑皮质素原)ACTHβ-趋脂素腺垂体γ-趋脂素β-内啡肽血液机制134★β-内啡肽的增加常和ACTH平行,受下丘脑控制意义:调控应激强度，避免过强应激对机体的损害抑制交感-肾上腺髓质系统的活性抑制ACTH和糖皮质激素的分泌应激镇痛:使痛阈升高35图8-1应激时的神经内分泌反应机制136TRH（促甲状腺激素释放激素）↓下丘脑TSH（促甲状腺激素）↓垂体前叶T3、T4（甲状腺素）↓甲状腺GnRH(促性腺激素释放激素）↓下丘脑LH(黄体生成素)↓垂体前叶Insulin(胰岛素）↓胰岛β细胞ADH（加压素）↑下丘脑β内啡肽↑腺垂体Prolactin(催乳素）↑腺垂体胰高血糖素↑胰岛α细胞GH（生长素）急性时↑慢性时↓腺垂体37细胞体液反应(机制2)热休克蛋白(HSP)急性期反应蛋白(AP)38HSP(1)•定义:指热应激或其他应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质,又称为应激蛋白。主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。基本组成：同类型的HSP的基因序列有高度的同源性机制239各类型热休克蛋白名称分子量细胞内定位可能的功能HSP110110000胞浆/核热耐受HSP90家族90000HSP90胞浆糖皮质激素受体，维持蛋白质的无活性状态，帮助其转运Grp94内质网帮助分泌蛋白质的折叠HSP70家族70000HSC70胞浆帮助新生蛋白质的成熟和移位Grp78内质网帮助新生蛋白质的成熟Grp75线粒体帮助新生蛋白质的移位HSP6060000线粒体帮助新生蛋白质的折叠低分子HSP20000-30000胞浆/核细胞骨架机动蛋白的调节者HSP1010000线粒体HSP60的辅因子泛素8000胞浆/核辅助蛋白质的非溶酶体降解40HSP(3)机制2与新生的\未折叠\错折叠或聚集的蛋白质结合加速正确的肽链折叠和重折叠促使某些变性蛋白的降解和清除•分子伴娘:是细胞内一类能介导其它蛋白正确装配,其本身却不具功能的最终装配产物的组成成分。功能:HSP70是主要的伴娘蛋白之一，作用：N端——具有ATP酶活性的高度保守序列C端——为一相对可变的基质识别序列，与蛋白质的疏水结构区相结合。机制2•诱导和调节正常HSFHSP应激HSFHSFHSFHSE当应激原引起蛋白质结构损伤时HSF:热休克因子;HSE:热休克元件DNAHSP合成42某些情况下，分子伴侣如cpn10中的妊娠早期因子（earlypregnancyfactors,EPF）具有免疫抑制作用，因而具有安胎、防止习惯性流产等治疗价值（Cavanagh1994）。生理情况下，诱导热休克蛋白Hsp70等的过度表达，能使机体具有更高的缺血耐受能力，减少急性成人呼吸窘迫症造成的器官损害（Currie1993）。43眼球晶状体中的(-晶体蛋白（(-crystallin）可以防止其他晶体蛋白的聚集和浊化，因而能够防治白内障（Graw1997）。随着年龄的增长和受紫外线照射累加效应的影响，可导致(-晶体蛋白的分子伴侣活性减弱，这常常是老年性白内障的病因之一。而有些药物如阿斯匹林、indomethacin等也能介导产生热休克反应。44一些神经系统疾病Alzheimer's病和prion蛋白粒子病，突变蛋白并没有滞留在转运途中，可以到达正常定位位置(Cohen1994)。突变蛋白之间的相互作用导致蛋白质发生错误折叠，因为降解不彻底而形成不溶性沉淀。不溶性沉淀形成过多，严重干扰正常的神经活动，引起失能，属于“折叠病（folddiseases）”。45prion蛋白粒子病中致病性蛋白（pathogenicprionprotein,PrPsc）的聚集，是因为蛋白构象中的一个或多个α螺旋变成了β片层，进入大脑后还能使正常的PrPc（normalPrP）蛋白变成异常的PrPsc蛋白，象介导错误折叠的“模板”，称为“病理性伴侣分子”（pathologicalchaperones），因而具有感染能力（Cohen1994）。46AP(1)定义应激时,由于感染\炎症或组织损伤等原因可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高,这些蛋白质称为AP。伴有AP变化的反应称之为急性期反应。机制247主要构成凝血蛋白纤维蛋白原、凝血酶原、凝血Ⅷ、纤溶酶原蛋白酶抑制剂α1-蛋白酶抑制剂、α1-抗糜蛋白酶运输蛋白结合株蛋白、铜蓝蛋白补体C2、C3、C4、C1S、C5其他CRP、纤维连接蛋白、α1-酸性糖蛋白48来源：主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、成纤维细胞也可合成。机体对外界刺激的反应时相：急性反应时相：AP的浓度迅速升高为特征之一，是机体启动迅速的防御机制迟缓相（免疫时相）：特征为免疫球蛋白的大量生成共同构成机体对外界的保护性系统49AP的生物学功能：抑制蛋白酶:可避免蛋白酶对组织的过度损伤清除异物和坏死组织:C反应蛋白与细胞壁结合激活补体经典途径促进吞噬细胞功能抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介质的释放抗感染、抗损伤：CRP、补体结合、运输功能50应激时机体的功能代谢变化•代谢变化高代谢率糖原分解\肌肉蛋白质分解\脂肪分解,糖异生增加血浆游离脂肪酸和酮体↑蛋白质分解↑糖异生作用↑葡萄糖利用↓糖原分解↑脂肪分解↑糖异生↑负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿代谢率↑能量消耗↑应激原垂体肾上腺皮质激素分泌↑交感神经兴奋儿茶酚胺↑胰岛素分泌↓高血糖素分泌↑生长激素分泌↑图1.应激时糖、脂肪和蛋白质代谢的主要变化52应激时机体的功能代谢变化（一）中枢神经系统与应激相关的CNS部位：边缘系统的皮层、杏仁核、海马、下丘脑、蓝斑神经传导、神经递质、神经内分泌的变化53蓝斑区：神经元激活，酪氨酸羟化酶活性升高，机体出现紧张、专注程度升高;过度焦虑、害怕、愤怒。HPA轴：适度兴奋有助于维持良好的认知学习能力良好情绪；过度兴奋