生物碱课件

第十章生物碱（Alkaloids）第一节概述一、含义天然含氮有机化合物多数有氮杂环结构多数有碱性较强的生物活性正确理解生物碱的含义氨基酸、蛋白质、核酸及某些含氮维生素除外例外，麻黄碱——氮原子不在环内秋水仙碱——氮原子不在环内，不呈碱性。主要分布于高等植物双子叶植物较多如：毛茛科（黄连）、防己科（汉防己）、罂粟科（罂粟）、茄科（洋金花）等单子叶植物中较少如：百合科（贝母）、石蒜科等裸子植物和低等植物中少数如：麻黄科（麻黄）、三尖杉科（三尖杉）等二、分布特点黄连——抗菌消炎药美丽邪恶的罂粟花防己——利水消肿洋金花——麻醉剂止咳良药贝母麻黄与冰毒抗癌植物三尖杉植物熊猫红豆杉——紫杉醇生物碱盐(多数）多与有机酸成盐——柠檬酸盐、草酸盐等少数与无机酸成盐——盐酸小檗碱游离生物碱——碱性极弱，如酰胺碱其他：酯、苷、氮氧化物等如氧化苦参碱三、存在形式NNOO氧化苦参碱镇痛：吗啡、延胡索乙素。解痉：阿托品。抗菌消炎：小檗碱、苦参生物碱。降压：利血平。止咳平喘：麻黄碱。抗疟：奎宁。抗心律失常：苦参碱、氧化苦参碱。抗癌：喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、三尖杉碱、紫杉醇等。四、生物活性1、植物来源——黄连生物碱、苦参生物碱等2、结构类型——吡咯类、吡啶类、异喹啉类、异喹啉类、吲哚类等。3、生源途径结合化学结构类型生源氨基酸：鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸等甲戊二羟酸：三萜、甾体生物碱第二节结构和分类一、鸟氨酸系（一）吡咯类（五元环）NHNHN吡咯四氢吡咯吡咯里西啶大叶千里光碱水苏碱NCOOCH3CH3NOHHHHCH2OCH3OCH3（二）莨菪烷类NCH3OCOR莨菪烷多由莨菪烷环的C3-OH和有机酸缩合成酯例1、莨菪碱（阿托品）C3-OH为a键，莨菪醇衍生物一元酯例2、古柯碱（可卡因）C3-OH为e键，伪莨菪醇衍生物二元酯二、赖氨酸系生物碱（一）哌啶和吡啶类NHNNCH3N槟榔碱（槟榔）NCH3COOCH3烟碱（烟草）NHCH3毒芹碱哌啶吡啶（二）喹喏里西啶类NNNNO喹喏里西啶苦参碱（三）吲哚里西啶类吲哚里西啶NOOH一叶萩碱中枢神经系统兴奋作用三、邻氨基苯甲酸系生物碱——喹啉类奎宁：抗疟疾喹啉NNH3COCHOHNCHCH2四、苯丙氨酸和酪氨酸系（一）苯丙胺类生物碱特点：C6-C3,N不在环内HCHCOHCH3NHCH3麻黄碱（二）异喹啉类生物碱1、简单异喹啉型N2、苄基异喹啉型NNH3COH3COH3COOCH3罂粟碱3、原小檗碱型2分子异喹啉稠合而成NN++NOCH3OCH3OONOCH3OCH3H3COH3CO延胡索乙素小檗碱（黄连素）原小檗碱型——叔胺碱小檗碱型——季铵碱4、吗啡烷型吗啡烷R=H吗啡R=CH3可待因5、双苄基异喹啉型2分子苄基异喹啉通过醚键结合而成汉防己甲素R=CH3汉防己乙素R=H五、色氨酸系生物碱——吲哚类（一）单吲哚型：靛青苷（蓼蓝）NHNOHglc吲哚靛青苷（二）色胺吲哚型：色胺NNH2HNHNNOCH3吴茱萸碱（三）半萜吲哚型：色胺接1个异戊二烯单位麦角新碱（麦角）NHNCH3HCONHCHCH2OHCH3（四）单萜吲哚型：色胺和一个C9或C10的裂环番木鳖萜及其衍生物的结构单元利血平NHNHHHMeOH3COOCOMeOCOOMeOMeOMe六、萜类衍生物单萜类生物碱：猕猴桃碱、龙胆碱（龙胆科）倍半萜类生物碱：石斛碱（石斛）二萜类生物碱：乌头碱（乌头、附子）三萜类生物碱：少七、甾体类生物碱黄杨科黄杨属植物中的环常绿黄杨碱D百合科植物多含此类生物碱，如贝母碱（贝母）环常绿黄杨碱D常见氮杂环类生物碱基本母核NNHNHHCH3吡啶莨菪烷吡咯NNNH喹啉异喹啉吲哚第三节理化性质一、性状形态：多呈结晶少数液态：小分子无氧或酯键----烟碱、槟榔碱颜色：多无色或白色，少数呈色--小檗碱味道：多苦味，极少甜味-------甜菜碱个别挥发性：液体-------------烟碱小分子固体-------麻黄碱极少数升华性---------------咖啡因二、旋光性多有旋光（不对称碳原子或不对称中心），多左旋。影响因素：测定溶剂及pH、浓度例1、麻黄碱水——右旋氯仿——左旋例2、北美黄连碱95%乙醇——左旋稀乙醇——右旋中性——左旋酸性——右旋生物活性与旋光活性相关，左旋﹥右旋例：l-莨菪碱散瞳﹥d-莨菪碱（100倍）1．游离生物碱（1）亲脂性碱类型：大多数叔胺碱和仲胺碱。特点：①溶于有机溶剂，尤其易溶于氯仿。②溶于酸水，难溶于水和碱水。三、溶解性（3）介于亲脂性和亲水性之间含N→O配位键-----氧化苦参碱液体或小分子生物碱-----烟碱、麻黄碱酰胺类生物碱-----秋水仙碱、咖啡碱（2）亲水性碱(少数)季铵碱（离子型）-----小檗碱溶于水、醇，难溶于亲脂性溶剂NONONOOMeOMe+OH-（4）特殊官能团生物碱——两性生物碱既溶于酸水，也溶于碱水。①酚羟基或羧基——加碱成盐羧基（槟榔次碱）——溶于5%NaHCO3酚羟基（吗啡）——溶于5%NaOHNCOOHCH3槟榔次碱吗啡②内酯或内酰胺——碱水加热，内酯（或内酰胺）开环形成羧酸盐溶于水，加酸还原。内酯（喜树碱）——溶于热NaOH内酰胺（苦参碱）NONOOOHCH3NNO喜树碱苦参碱2.生物碱盐（离子型、极性大）——亲水性，溶于水、醇，难溶于亲脂性有机溶剂。溶解度与酸有关：无机酸盐﹥有机酸盐（CH3COOH)含氧酸盐（H2SO4）﹥卤代酸盐（HCl）小分子酸盐﹥大分子酸盐（沉淀）例外（1）不溶于水（小檗碱盐酸盐、麻黄碱草酸盐）（2）溶于氯仿（盐酸奎宁）（3）极弱碱（酰胺碱）的盐不稳定，酸水液用氯仿萃取，转溶于氯仿。溶解性总结水酸水碱水甲（乙）醇苯/乙醚/CHCl3亲脂性碱—+—++亲水性碱++++—生物碱盐++—+—•+示易溶或可溶-示不溶或难溶。四、碱性N71S22S22P3碱性来源N：（孤对电子）碱性强弱表示方法共轭酸的pKapKa=-lgKapKa越大，碱性越强。[0~14]N：B＋H2OBH+＋OH-碱酸共轭酸共轭碱碱性强弱影响因素1、氮原子的杂化方式：SP3SP2SPp比例3/42/31/2NHNRCN四氢异喹啉SP3pKa9.5异喹啉SP2pKa5.4氰类SP中性季铵碱强碱pKa﹥112、诱导效应：供电子诱导效应（烷基）：N周围电子云密度↑碱性↑吸电子诱导效应（含氧基团，双键，苯环）：N周围电子云密度↓碱性↓CHCHCH3OHNHCH3CHCHCH3OHNH2CH2CHCH3NH2麻黄碱（pKa9.58）（甲基供电诱导效应）去甲麻黄碱（pKa9.00）（羟基吸电诱导效应）苯异丙胺（pKa9.80）（无羟基吸电作用）3、共轭效应：（1）P-π共轭，碱性↓（多数）苯胺型：N原子电子云密度↓，碱性↓弱碱酰胺型：N原子电子云密度↓↓，碱性↓↓极弱碱NH2苯胺（pKa4.58）OOMeOMeMeOMeONHCOCH3秋水仙碱（酰胺共轭pKa1.84）NH2环己胺(Pka10.64）吡咯型：N上孤对电子在p轨道上，参与环内共轭，电子云密度↓↓，碱性↓↓极弱碱吡咯pKa0.4注意与吡啶区别：N上孤对电子在sp2轨道上，在环外未参与环内共轭，碱性较强，pKa5.2(2)少数碱性↑胍基型：供电基和N原子未共享电子对共轭共轭酸高度共振共轭酸稳定↑碱性↑强碱CNH2NHNH2胍（pKa13.6）4、空间效应：N周围取代基大阻碍质子靠近N原子碱性↓例：莨菪碱﹥东莨菪碱NHCH3OCOCCH2OHHNCH3HOOCOCCH2OHH莨菪碱（pka9.65）东莨菪碱（环氧位阻pka6.20）5、氢键效应：N原子周围-OH位置有利于共轭酸分子内氢键共轭酸稳定↑碱性↑NOHCH3HHHHCH3H5C6麻黄碱共轭酸稳定性差（苯环和甲基在同侧）pKa9.58（碱性弱）伪麻黄碱共轭酸稳定（苯环和甲基在异侧）pKa9.74（碱性强）NOHCH3H5C6HHHHCH3++常见生物碱碱性规律：（13.6）小檗碱（11.5）四氢异喹啉（9.5）苯胺（4.58）异喹啉（5.4）（2）共轭酸高度离子型SP3杂化SP2杂化P-π共轭共振稳定性类似无机碱（无双键）（有双键）碱性强弱与pKa大小关系：pKa11强碱（胍、季铵碱）pKa7~11中强碱（脂肪胺、N-烷杂环）pKa2~7弱碱（芳香胺、N-芳杂环—吡啶）pKa2极弱碱（酰胺、吡咯）胍＞季铵碱＞N-烷杂环＞脂肪胺＞芳香胺≈N-芳杂环＞酰胺≈吡咯碱性总结1、氮原子的杂化方式：SP3SP2SP2、诱导效应：供电子诱导效应：碱性↑吸电子诱导效应：碱性↓3、共轭效应：P-π共轭，碱性↓（苯胺型、酰胺型、吡咯型）4、空间效应：碱性↓5、氢键效应：碱性↑问题？毒扁豆碱pKa:7.6,7.88，1.76ONNNHH3C123苦参碱烟碱NNO12NNCH312NNCH3CH3NHCOOCH3CH3132五．沉淀反应生物碱酸水溶液+生物碱沉淀试剂沉淀应用注意1．在酸性条件下进行。2．至少三种以上试剂。（1）碘化物复盐碘化铋钾（Dragendorff）橘红色沉淀①碘化汞钾(Mayer)类白色沉淀②碘-碘化钾（Wagner）红棕色沉淀③（2）大分子酸苦味酸：黄色结晶④磷钼酸：白色或黄褐色沉淀硅钨酸：淡黄或灰白色沉淀（3）重金属盐氯化金、氯化铂③①④②（4）其他：硫氰酸铬钾（雷氏铵盐）红色沉淀1、沉淀试剂2、注意事项：1）假阳性：蛋白质、多肽、鞣质等阳性反应。处理方法：氯仿层沉淀反应（+）含生物碱*2）假阴性：少数生物碱（麻黄碱、伪麻黄碱）不反应。3、应用1）生物碱预试（注意假阳性，假阴性），提取分离追踪指标。2）分离纯化生物碱（季铵碱雷氏铵盐沉淀法）。3）鉴定和含量测定（晶型，熔点）。4）薄层和纸色谱显色剂（改良碘化铋钾）。第四节提取分离一、提取——一般采用溶剂法个别挥发性碱（麻黄碱）——水蒸汽蒸馏法升华性碱（咖啡因）——升华法溶剂提取法关键溶剂的选择溶剂选择依据生物碱存在状态（游离、盐）及溶解性——盐易溶于水（一）水或酸水提取法（盐酸/硫酸/醋酸）酸水浸渍/渗漉/煎煮酸水提取液（盐）离子交换树脂法有机溶剂萃取法总生物碱药材优点：提取完全缺点：水溶性杂质1.离子交换树脂法酸水提取液（盐BH+）阳离子交换树脂柱（RSO3-H+）流出液（水性杂质）树脂柱（RSO3-BH+）①氨液碱化（游离），氯仿提②碱性乙醇洗脱（游离）③酸水或酸性乙醇洗脱①亲脂性碱（B）②总生物碱（B）③生物碱盐（BH+Cl-）①②RSO3-BH++NH3·H2ORSO3-NH4++B+H2O③RSO3-BH++HClRSO3-H++BH+Cl-2.有机溶剂萃取法酸水液（盐）氨水碱化（游离）氯仿萃取碱水液（水溶性杂质）（水溶性碱）氯仿液（游离）回收较纯总碱——游离碱、盐均易溶于醇（二）醇（甲、乙）类溶剂提取法醇回流/渗漉/浸渍醇提取液（游离碱、盐）回收总生物碱酸碱处理较纯总碱药材优点：提取完全缺点：各种杂质酸碱处理法浓缩液（水）或浓缩物酸水处理，过滤不溶物（脂溶性杂质）酸水液（盐）碱化（游离）氯仿萃取碱水液（水溶性杂质）（水溶性碱）氯仿液（游离）回收较纯总碱1、碱水湿润原料——总亲脂性碱常用碱：氨水、Na2CO3、石灰水注意：NaOH不宜，含酚OH的生物碱成盐，不易提出。2、水湿润原料——亲脂性弱碱（三）亲脂性有机溶剂提取法（氯仿/苯等）（四）水溶性碱（季铵碱）提取1.雷氏铵盐沉淀法上述碱水液1、雷氏铵盐/H+沉淀（生物碱雷氏盐）（1）2、丙酮溶解，过滤氧化铝柱，丙酮洗脱丙酮液3、Ag2SO4，过滤滤液（生物碱硫酸盐）（2）BaCl2，过滤生物碱盐酸盐（3）（1）B++NH4[Cr(NH3)2(SCN)4]B[Cr(NH3)2(SCN)4]↓（2）2B[Cr(NH3)2(SCN)4]+Ag2SO4B2SO4+2Ag[Cr(NH3)2(SCN)4]↓（3）B2SO4+BaCl22BCl+BaSO4↓沉淀净化分解2.溶剂法上