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2017年度ASCO胃癌进展刘小军兰大一院肿瘤内科为攻克癌症,携手共创不凡ASCO进展化疗围术期化疗:新辅助+手术+辅助化疗PD-L1单抗Nivolumab(纳武单抗)PD-1单抗Pembrolizumab(派姆单抗)分子靶向治疗Fast研究:Cluaudin18.2和Her-2共表达MSI与胃癌预后和疗效MSI-H者预后好,MSI-L和MSS化疗疗效好FLOTIsSuperiortoECF/ECXAmongPatientsWithGastricCancer胃癌围术期化疗的Flot方案优于ECF方案全球胃癌治疗模式美国INT0116研究手术+术后放化疗欧洲英国MAGIC研究“三明治”式:术前化疗+手术+术后化疗ECF方案东亚日本和韩国ACTC-GC和CLASSIC研究手术/D2淋巴结清扫+术后化疗S1单药XELOX方案MAGIC研究:设计胃癌围术期化疗研究503胃癌患者仅手术ECFx3–手术–ECFx3RCunninghamD.NEJM2006MAGIC研究:OSOS:24vs20mNCCN2017胃癌指南FLOT研究:设计FLOT4-研究结果FLOT方案ECF方案方案完成情况51%44%OS50个月35个月PFS30个月18个月手术并发症发生率(%)55%55%R0切除率(%)84%77%D2淋巴结清扫率58%40-41%FLOT-4研究结论:FLOTversusECFFLOT方案的疗效明显优于ECF方案pCR率:FLOT优于ECFOS、PFS:FLOT优于ECF安全性相当必将会改变整个欧洲胃癌治疗方式很难影响到美国,或者是东亚的治疗模式有可能也会被NCCN指南采纳免疫检查点阻滞剂——作用机制派姆单抗KEYNOTE-059:研究设计开放、多队列II期临床试验队列1既往≥2线化疗复发、转移性胃癌,或胃食管结合腺癌;ECOGPS0/1;HER2阴性*;既往未使用过PD-1/PD-L1单抗,无糖皮质激素全身给药,无自身免疫性疾病,、腹水、中枢转移(N=259)派姆单抗200mgQ3W派姆单抗200mgQ3W+顺铂80mg/m2Q3W+5-FU800mg/m2Q3W或卡培他滨1000mg/m2BIDQ3W持续使用24个月;或直至PD;或出现不可耐受的不良反应,患者退出研究随访生存、死亡或退出Pembrolizumab200mgQ3W队列2初治队列3初治PD-L1+FuchsCS,etal.ASCO2017.Abstract4003.*HER2/neupositiveallowedincohort1ifpriortrastuzumabadministered.Pembrolizumab派姆单抗•主要终点:有效率,安全性;•次要终点:缓解期(DOR),PFS,OS•探索性指标:MSI,基因表达谱(GEP)队列1:派姆单抗治疗晚期经治胃癌或胃食管结合部腺癌FuchsCS,DoiT,JangRW,etal.KEYNOTE-059cohort1:Efficacyandsafetyofpembrolizumab(pembro)monotherapyinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer.JClinOncol.2017;35(suppl;abstr4003).研究背景PD-L1在胃癌存在过表达[1-3]派姆单抗:人源化抗PD-1单抗,IgG4-κ型;阻断PD-1及其配体PD-L1/2的相互作用[4]临床Ib期KEYNOTE-012:毒性可控,PD-L1+晚期胃癌RR22%[5]II期临床试验KEYNOTE-059聚焦于晚期胃癌,或胃食管结合部腺癌,既往≥2线),接受派姆单抗治疗[6]1.KimJW,etal.GastricCancer.2016;19:42-52.2.QingY,etal.DrugDesDevelTher.2015;9:901-909.3.DongM,etal.HumPathol.2016;53:25-34.4.Pembrolizumab[packageinsert].5.MuroK,etal.LancetOncol.2016;17:717-726.6.FuchsCS,etal.ASCO2017.Abstract4003.KEYNOTE-059(队列1):基线特征FuchsCS,etal.ASCO2017.Abstract4003.特征,n(%)所有患者(n=259)中位年龄,岁(范围)62(24-89)男,n(%)198(76.4)地区,n(%)美国东亚其它124(47.9)34(13.1)101(39.0)ECOGPS,n(%)01107(41.3)151(58.3)原发肿瘤位置,n(%)胃胃食管结合部125(48.3)133(51.4)特征,n(%)所有患者n=259)既往治疗23≥4134(51.7)75(29.0)50(19.3)既往胃癌手术66(25.5)HER2阳性63(24.3)PD-L1表达阳性*阴性148(57.1)109(42.1)≥1%肿瘤细胞或间质细胞染色阳性KEYNOTE-059(队列1):有效率中位随访时间:5.8月(范围:0.5-21.6月)FuchsCS,etal.ASCO2017.Abstract4003.*CR+PR+SD≥2mos.有效率,%(95%CI)所有患者(n=259)ORR11.6(8.0-16.1)CR2.3(0.9-5.0)PR9.3(6.0-13.5)SD16.2(11.9-21.3)PD56.0(49.7-62.1)DCR*27.0(21.7-32.9)KEYNOTE-059(Cohort1):安全性FuchsCS,etal.ASCO2017.Abstract4003.因为治疗相关不良反应导致中断治疗:肝功异常,胆管硬化,各1例5级治疗相关不良反应:严重肾损,胸膜渗出,各1例1%免疫相关毒性,%所有患者(n=259)任何级别¾级所有17.84.6甲减8.90.4甲亢3.50结肠炎2.31.2肺炎1.90.8甲状腺炎1.50.4输液反应1.50严重皮肤反应*1.51.55%治疗相关毒性,%所有患者(n=259)任何级别¾级疲乏18.92.3瘙痒8.90皮疹8.50.8甲减7.70.4食欲减退7.30贫血6.92.7恶心6.90.8腹泻6.61.2关节痛5.80.4*包括多形性红斑,黄疸,皮疹,斑疹因免疫相关不良反应服用糖皮质激素:n=13.因免疫相关不良反应导致治疗中断:n=10.KEYNOTE-059(队列1):不同PD-L1表达和不同线治疗的RRFuchsCS,etal.ASCO2017.Abstract4003.*CR+PR+SD≥2月RR,%(95%CI)PD-L1治疗阶段PD-L1表达和三线治疗阳性(n=148)阴性(n=109)三线(n=134)≥四线(n=125)阳性(n=75)阴性(n=58)ORR15.5(10.1-22.4)6.4(2.6-12.8)16.4(10.6-23.8)6.4(2.8-12.2)22.7(13.8-33.8)8.6(2.9-19.0)CR2.0(0.4-5.8)2.8(0.6-7.8)3.0(0.8-7.5)1.6(0.2-5.7)2.7(0.3-9.3)3.4(0.4-11.9)PR13.5(8.5-20.1)3.7(1.0-9.1)13.4(8.2-20.4)4.8(1.8-10.2)20.0(11.6-30.8)5.2(1.1-14.4)DCR*33.1(25.6-41.3)19.3(12.3-27.9)31.3(23.6-39.9)22.4(15.4-30.7)38.7(27.6-50.6)22.4(12.5-35.3)与基线水平比较,靶病灶最大疗效FuchsCS,etal.ASCO2017.Abstract4003.病灶缩小,%所有患者42.4PD-L1阳性47.3PD-L1阴性36.3120最大变化(%)100806040200-20-40-60-80-100PD-L1阳性PD-L1阴性PD-L1未知12肿瘤变化和缓解期*包括基线水平具有可测量病灶的患者,并且至少评估疗效1次(n=30)†在末次评价时,无疾病进展结果所有患者*PD-L1+PD-L1-中位缓解期,月(95%CI)8.4(1.6+†to17.3+)16.3(1.6+to17.3+)6.9(2.4to7.0+)药物暴露和缓解时间缓解者的肿瘤变化(n=30)2402468101614182022首次服药后的时间(月)缓解者(n=30)CRPRPDDeathOngoingpembrolizumabtreatment治疗中断继续治疗基线之后的变化(%)200-20-40-60-80-10024治疗开始后的时间(月)0246810121416182022KEYNOTE-059(Cohort1):生存期FuchsCS,etal.ASCO2017.Abstract4003.Reproducedwithpermission.所有患者(N=259)中位OS,月(95%CI)5.6(4.3-6.9)12-月OS率,%23.4所有患者(N=259)中位PFS,月(95%CI)2.0(2.0-2.1)100806040200OS(%)月2202468101214161820患者,n2591991441125127221272870100806040200PFS(%)月2202468101214161820Ptsatrisk,n25913651341742220220OSPFSKEYNOTE-059(队列1):探索性分析MSI评估174例–MSI-H:4.0%18-geneT-cell–inflamedGEP评分,144例,与更佳的疗效相关(P=.014)疗效,%(95%CI)MSI-H(n=7)Non–MSI-H(n=167)ORR57.1(18.4-90.1)9.0(5.1-14.4)CR14.3(0.4-57.9)2.4(0.7-6.0)PR42.9(9.9-81.6)6.6(3.3-11.5)DCR*71.4(29.0-96.3)22.2(16.1-29.2)*CR+PR+SD≥2月.0.00.5-0.518-GeneT-Cell−InflamedGEPScore未缓解者缓解者FuchsCS,etal.ASCO2017.Abstract4003.Reproducedwithpermission.炎性T细胞18-基因表达谱评分个人体会:派姆单抗的疗效预测因子GEP:geneexpressionprofileKEYNOTE-059(队列1):结论在≥2线晚期胃癌,派姆单抗耐受性良好,具有较为理想的抗肿瘤活性有效率(ORR):11.6%;PD-L1+vsPD-L1-tumors(15.5%vs6.4%)MSI-highvsnon–MSI-high(57.1%vs9.0%)正在进行的研究队列2:派姆联合化疗(5-Fu+DDP)队列3:PD-L1+晚期胃癌FuchsCS,etal.ASCO2017.Abstract4003.2016年ASCO:KEYNOTE-059(队列2)安全性良好1例患者因不良反应中断治疗ORR60%OS13.8月派姆单抗+化疗,可以成为一个好的选择Nivolumabinpatientswithadvancedgastricorgastro-oesophagealjunctioncancerrefractoryto,orintolerantof,atleasttwopreviouschemotherapyregimens(ONO-4538-12,ATTRACTION-2):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial-ONO-4538-12Ⅲ期研究ProfYoon-KooKang,MD,DrNarikazuBoku,MD,ProfTarohSat
本文标题:2017年度胃癌ASCO进展解读
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