中药药理学-第6-清热药

[目的要求]了解清热药的含义、分类；熟悉清热药的药理作用；掌握黄芩、黄连、金银花、大青叶（板蓝根）的主要有效成分、功效、药理和临床应用；熟悉青蒿、鱼腥草的主要有效成分、药理和临床应用及知母、栀子的主要药理作用；第六章清热药一、与清热药有关的概念清热药里热证发热、或体温不高而见口干、咽喉干燥、面红、目赤、大大便干结、小便短赤、五心烦热、舌红、苔黄、脉数第一节概述表热：辛凉解表药热证虚热：清虚热药里热气分热－清热泻火药实热：血分热－清热凉血药湿热――清热燥湿药热毒疮疡－清热解毒关于清虚热药现代研究较少二、清热药分类的药理学特点（一）清热解毒：温病初起热毒证疮痈肿毒咽喉肿痛痢疾均与细菌、病毒感染有关清热药的抗感染作用是其清泄里热功效的主要药理学基础，而抗病原体作用是抗感染的主要作用环节。袪邪抗病原微生物抗炎性反应抗内毒素抗过氧化损伤抗炎性细胞因子扶正增强免疫功能保护细胞器维护钙稳态增强解毒活性（二）清热泻火“火为热之极”，清热泻火药主治气分热证。表现：高热、烦躁，多见于感染性疾病的明显期、急性期。药理作用：清热解毒＋解热、镇静、抗惊厥。（三）清热凉血主治热入营血。见于急性传染病的衰竭期，伴有CNS病变及脏腑功能衰竭。1、抗菌、抗病毒，抗毒素以消除病因；2、强心，增加血循环动力；3、扩张血管，解除微循环血管痉挛；4、调整凝血与抗凝系统平衡的紊乱而减少出血；5、镇静、解热以改善神经系统症状。（四）清热燥湿主治湿热内蕴诸证。见于慢性疾病。如肝炎，尿道感染，菌痢。1、抗菌、抗病毒、抗真菌；2、降脂、保肝利胆；抗病原微生物＊以清热解毒药和清热燥湿药较强，其中清热燥湿药对真菌有效。＊最初的靶点，但并非是主要机制。三、共同的药理作用抗炎抗急性炎症反应（1）直接作用表现为降解内毒素(Endotoxin)，拮抗外毒素(Exotoxin)。龙胆泻肝汤能明显降低实验性内素素血症动物血浆中内毒素的含量，清热药复方“清开灵”、“热毒清”等能直接破坏和降解内毒素的形态结构，使其失去毒性。小檗碱能使霍乱弧菌毒素所致腹泻潜伏期延长以及腹泻程度减轻，显示其抗外毒素的作用。抗毒素（2）间接作用1）抗透明质酸酶：射干有抗透明质酸酶的作用，故可阻止细菌、毒素在结缔组织中扩散，间接降低细菌毒力；2）抑制凝固酶的形成：多数细菌能产生一种酶原，在血浆和组织中形成血浆凝固酶，使血液凝固，并使纤维蛋白附着在细菌表面，不易被吞噬细胞吞噬，有利于细菌的生长和繁殖。丹皮、知母、黄连等在无抑菌作用浓度时就能抑制金葡菌凝固酶的形成，有利于细菌在体内被消灭。解热（1）扩张血管，促进皮肤散热；（2）减少致热源；（3）抑制发热介质的合成、分泌；（4）改变Na＋／Ca2＋比值：，体温；，体温。与解表药不同之处：清热药退热一般不伴明显发汗。多数清热药能提高机体的免疫功能，增强机体的抗病能力。某些清热药又可抑制异常的免疫反应。对免疫功能的影响其他抗肿瘤、镇静、降压、保肝、利胆等（一）抗菌实验应选用广泛菌株进行体外抗菌实验；选用敏感菌株进行感染动物的保护实验。1、体外抗菌试验中药粗制剂对结果有较大的非特异性影响。2、体内抗菌实验是判定药物有无临床价值的最主要指标。四、常用实验方法(二)抗病毒试验抗病毒试验1、细胞培养法2、鸡胚法3、整体动物实验法(三)抗炎实验炎症模一般性炎症(早中晚三期)免疫性炎症(见袪风湿药)一般性炎症按早、中、晚三期分别有相应的模型。羧甲基纤维素囊法巴豆油气囊法早期(血管反应期)肿胀实验法小鼠耳壳肿胀(二甲苯、巴豆油)大鼠足跖肿胀(角叉菜胶、蛋清、甲醛)毛细血管通透性实验法腹腔染料渗出法皮内染料渗出法中期(细胞反应期)晚期(肉芽组织增生期)皮下植入法（棉球、滤纸片、塑料环）（四）解热方法（见解表药）（五）抗炎方法（参祛风湿药）（六）对免疫的影响（见补益药）黄芩一、概述功能与主治主要成份清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎黄酮类湿温、暑温，胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安。二、主要药理作1、与功效主治相关的药理作用（1）抗菌、抗病毒有效成份：黄芩苷、黄芩素(黄芩苷元)作用特点：抗菌谱广，对G＋、G－都有效（2）抗炎、抗过敏有效成份：黄芩苷、黄芩素等作用特点：黄芩对急、慢性炎症反应均有抑制作用，抗炎作用机制。抗炎作用机制：抗组胺释放及抗花生四烯酸（AA）代谢有关。PLA2血管舒张剂；血管通透性增加；支气管收缩，趋化性增强糖皮质激素--PAF拮抗剂LT（A4，B4，C4，D4，E4）5-脂氧酶环加氧酶环内过氧化物TXA2血栓形成，血管收缩PGF2，PGD2，PGE2PGI2血管舒张，痛敏感，血小板解聚花生四烯酸PAF膜磷脂NSAIDs—抗过敏有效成份：黄芩苷、黄芩素作用特点：抗肥大细胞释放组胺、抑制磷酸二酯酶和脂加氧酶的活性。(3)解热镇痛作用黄芩含药血清及黄芩苷通过抑制单核细胞DNA、Pr合成及Ca2+内流,抑制内热原的产生,具有一定的解热作用。黄芩茎叶中的总黄酮可明显抑制醋酸引起小鼠扭体次数,提高钾离子透皮所致大鼠疼痛的阈值。（4）保肝、利胆黄芩及黄芩提取物等对四氯化碳、半乳糖胺等所致的动物实验性肝损伤有明显的保护作用，可使升高的转氨酶（ALT）显著降低。黄芩苷元对培养的大鼠肝星状细胞有明显的抗增殖作用，抗肝纤维化形成。黄芩苷元通过清除自由基可对抗由t-BHP(tertbutylhydroperoxide)诱导的肝细胞的细胞毒性。黄芩醇提取物及其黄酮类成分可以抑制大鼠肝匀浆中脂质过氧化发生，降低脂质过氧化物水平。黄芩苷元具有利胆作用,可使实验动物的胆汁分泌量增加。(5)抗血小板聚集黄芩苷元可抑制胶原诱导的大鼠血小板聚集作用；对花生四烯酸诱导的血小板聚集也有抑制作用，并防止由内毒素诱导的弥漫性血管内凝血（DIC）及大鼠血小板和纤维蛋白原的减少；黄芩苷元能抑制凝血酶及凝血酶受体紧张肽诱导的血纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1(PAI-1)的生成。(6)降血压、降血脂作用动物实验和临床研究均表明黄芩有明显的降压作用。其降压作用部位在外周，可能与阻滞钙通道、扩张血管有关。其他(1)抗氧化黄芩苷元可抑制由铁诱导的鼠肝线粒体脂质过氧化，并可抑制前脑匀浆脂质过氧化水平，清除二苯基苦味肼(DPPH)诱导产生的自由基。(2)抗肿瘤作用黄芩苷元和汉黄芩素对培养小鼠黑色素瘤细胞的生长及分化均有抑制作用，且呈量效关系。(3)对免疫系统的影响低剂量黄芩苷可明显促进刀豆蛋白(CoA)诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖反应，显著增高巨噬细胞吞噬中性粒细胞作用，而高剂量则明显抑制。还有表明黄芩有增强淋巴细胞产生白细胞介素-2(IL-2)的作用。黄芩煎剂和浸剂都能够加强大脑皮层的抑制过程,黄芩苷可抑制小鼠自发活动,表现明显的镇静作用；黄芩素和黄芩苷能降低实验性糖尿病大鼠醛糖还原酶(RA)的活性，减轻糖尿病并发症，使晶状体、肾脏病理变化得到改善；此外,黄芩苷元还具有利尿作用,对麻醉犬静脉注射给药有明显利尿作用。现代临床1．呼吸道感染性疾病2．流行性腮腺炎3．病毒性肝炎此外：黄芩对麦粒肿，妊娠恶阻，烧、烫伤，流脑，猩红热，蜂窝组织炎，沙眼，钩端螺旋体病等亦有一定效果。黄连一、概述功能与主治主要成份清热燥湿，泻火解毒小檗碱、黄连碱、掌叶防己碱、药根碱等。湿热痞满，呕吐，泻痢，黄疸高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，血热吐衄，目赤吞酸，牙痛，消渴，痈肿迸疮；外用可治疗湿疹，湿疮，中耳炎。二、主要药理作用1、抗病原微生物(1)抗菌有效成份：小檗碱。作用特点：1）具有广谱抗菌作用。2）抗菌强度与炮制、配伍有关。抗菌机制1.破坏细菌结构2.抑制细菌代谢3.抑制核酸、蛋白质合成(2)抗病毒黄连对多种病毒均有抑制作用,如：柯萨奇病毒、流感病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒等。(3)抗原虫黄连和小檗碱能提高机体对多种细菌内毒素的耐受能力；黄连对体外及体内阿米巴原虫、沙眼衣原体、滴虫、热带利什曼原虫、锥虫均有抑制作用。2．抗细菌毒素、解热黄连和小檗碱能提高机体对多种细菌内毒素的耐受能力；解热与下调中枢cAMP生成有关。3．抗炎黄连的甲醇提取液对大鼠多种实验性足肿胀及肉芽肿有抗炎作用。4.降血糖黄连素对糖尿病鼠晶体、肾脏AR(糖代谢多元醇通路的关键酶)活性有显著抑制作用,对肾脏病变的改善效果明显。小檗碱降血糖作用与乳酸的升高密切相关，因而小檗碱可能抑制糖原异生和促进糖酵解产生降血糖作用。5.抗溃疡口服黄连甲醇提取物及生物碱成分，对水浸捆扎致应激性胃溃疡有轻度抑制效果；黄连50%甲醇提取物口服对盐酸-乙醇所致的胃粘膜损伤呈明显抑制作用，小檗碱、黄连碱亦有效。对幽门螺旋杆菌也有较强的抑制作用。6.抗肿瘤小檗碱能抑制肿瘤细胞呼吸，还可抑制癌细胞对羧胺的利用，从而抑制嘌呤及核酸的合成。7．其他(对心血管系统的作用)(1)抗心律失常作用①延长心肌细胞的动作电位时程和有效不应期，有助于折返性心律失常的消除；②具有拮抗肾上腺素的作用；③阻断α-受体，扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，改善心肌供血；④阻钾外流使细胞膜去极化，增加Ca2+内流而表现为正性肌力作用，使窦房结自律性增高,改善窦房结功能。(2)正性肌力作用小檗碱可兴奋心脏，增强心肌收缩力；小檗碱正性肌力作用机制可能是通过阻止K+外流，促进的Ca2+跨膜内流和心肌细胞内Ca2+的利用所致。(3)负性频率作用小檗碱静脉注射可使清醒动物或麻醉动物心率先加快而后缓慢持久地减慢，且随剂量增大，心率减慢更显著小檗碱对肾上腺素引起的心率加快有非竞争性拮抗作用，并对心肌梗死和心肌缺血有保护作用。(4)降血压作用小檗碱的降压作用与α-R阻断有关,它能直接作用于血管平滑肌,舒张血管,同时该药还能改善血流动力状态,减少对心脏及肾的损害。(5)抑制血小板聚集小檗碱对ADP、花生四烯酸(AA)、胶原及钙离子载体A23187诱发的血小板聚集和ATP释放均有不同程度的抑制作用。8．此外黄连和小檗碱还具有镇静、降血脂、抗缺氧等作用。现代临床1．细菌性痢疾、肠道感染2．糖尿病3.消化性溃疡金银花一、概述功能与主治主要成份清热解毒绿原酸类及黄酮类化合物外感发热、疮痈疖肿热毒泻痢二、主要药理作用1、抗菌、抗病毒作用有效成份：绿原酸、异绿原酸作用特点：1)广谱抗菌作用2)与连连翘合用抗菌范围增加3)对多种病毒有抑制作用2.抗内毒素银花提取液对内毒素有直接摧毁作用。3.抗炎、解热4.增强免疫功能5.其他利胆、保肝及降脂；抗血小板聚集、抗早孕等连翘本品为木犀科植物连翘Forsythiasucpensa(Thunb.)Vahl的干燥果实。连翘的主要成分有本乙醇苷如:连翘酯苷(forsythosideA,B,C,D)，连翘酚（forsythol)等药理作用1、抗菌、抗病毒作用连翘抗菌谱广，对多种革兰阳性菌、阴性菌均有抑制作用。2、抗炎、镇痛作用连翘能降低小鼠腹腔毛细血管通透性，抑制大鼠蛋清性足肿胀，并对大鼠巴豆油性肉芽肿有显著的抗渗出作用。对化学刺激引起的疼痛模型有镇痛作用。3、解热、抗内毒素4、保肝5、镇吐其镇吐机制可能与抑制延脑催吐化学反应区（CTZ）有关现代应用1、呼吸道感染疾病2、其他感染性疾病大青叶与板蓝根一、概述功能与主治主要成份清热解毒、凉血消斑菘蓝苷、靛蓝、靛玉红色胺酮、挥发油热毒入血，发斑神昏，咽喉肿痛，丹毒口疮等。二、主要药理作用1.抗病原微生物有效成份：靛蓝、靛玉红作用特点：1)大青叶对多种细菌有抑制作用2)板蓝根抗病毒作用比较显著2.抗内毒素3.提高机体免疫功能4.抗炎2.其他药理作用靛玉红有抗白血病作用鱼腥草[主要成分]挥发油、黄酮：挥发油含癸酰乙醛（鱼腥草素）及月桂醛等。鱼腥草的特殊气味与癸酰乙醛有关。人工合成癸酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物即合成鱼腥草素。[药动学]口服吸收慢，静注后肺和气管中含量最高。药理作用1.抗菌抗菌作用广谱。对多种细菌、真菌、病毒有抑制作用。2.抗病毒3.抗炎鱼腥草素是抗炎有效成分之一。4.利尿5.促进免疫功能提高机体非特异性免疫功能6.平喘、止咳北豆根北豆根为防己科植物蝙蝠葛Me