第14-止血药

第十四章止血药[目的要求]了解止血药的概念；掌握止血药的主要药理作用及三七的有效成分、药理作用及应用；了解蒲黄、白及的主要药理作用和应用。第一节概述[定义]能促进血液凝固，制止体内外出血的药物。止血药主要通过增强体内凝血因素或减少抗凝血因素，促使凝血，以达到止血的目的。分类1.化瘀止血药三七、蒲黄、茜草2.收敛止血药白及、仙鹤草、紫珠3.凉血止血药大蓟、小蓟、地榆、槐花4.温经止血药艾叶、炮姜药性有寒温之分，归肝、肺、心、脾经。[功效]凉血收敛化瘀温经清热促进血液凝固[主治]出血证咯血衄血吐血尿血便血崩漏紫癜创伤出血出血证常见的病机有热迫血行，溢于脉外，其中包括阴虚火旺和热入营血；气虚，气不摄血；血瘀；经脉虚寒等。临证时需根据病机，辨证选药，适宜配伍，方可奏效。凝血与出血血液在功能上存在着凝血和抗凝血、纤溶和抗纤溶两个对立又统一的矛盾过程，二者相辅相成以保持动态平衡。病理情况下，上述平衡被破坏，或发生血流不止，或形成血栓、栓塞。凝血过程：纤溶系统纤溶酶原血液激活物尿激酶链激酶纤溶酶凝血酶降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物1.血管损伤、血管通透性和脆性增加2.凝血过程障碍*如血小板减少或机能障碍*凝血因子缺乏或功能障碍3.纤维蛋白溶解系统功能亢进出血病因出血后不及时止血，可使血液耗损，造成机体衰弱，甚至危及生命。止血过程包括血管收缩、血小板聚集和血液凝固三个重要因素。药理作用1.收缩局部血管*三七、小蓟、紫珠收缩局部小血管*白茅根降低毛细血管的通透性2.促进凝血因子生成*大蓟促进凝血酶原激活物生成*小蓟含有凝血酶样物质*三七增加凝血酶含量*白茅根促进凝血酶原生成*艾叶、茜草等促进凝血过程而止血3.提高血小板活性*三七增加血小板数、提高血小板黏附性、促进血小板释放和聚集*白及增强血小板因子Ⅲ的活性*地榆增强血小板功能*蒲黄、小蓟、紫珠、仙鹤草增加血小板数而止血4.抗纤维蛋白溶解白及、紫珠、小蓟、艾叶抗纤维蛋白溶解而止血第二节常用药物一、三七[主要成分]三七皂苷、黄酮苷*三七皂苷与人参皂苷相似，为达马烷系四环三萜皂苷，总皂苷为8～12％，皂苷元为人参二醇和人参三醇，但无齐墩果酸而与人参不同*黄酮苷：三七黄酮A（槲皮素）、三七黄酮B*止血成分三七氨酸（其含量远较人参为高）性温，味甘、微苦，归肝、胃经。[功效]散瘀止血消肿定痛[主治]咯血、吐血、衄血便血、崩漏外伤出血胸腹刺痛跌仆肿痛1、止血三七有“止血神药”之称，散瘀血、止血而不留瘀。①促进凝血过程家兔或麻醉犬灌服三七粉后，自颈动脉放血，其凝血时间和凝血酶原、凝血酶时间缩短；另有实验显示可使血小板数及粘附率提高。三七注射液能使豚鼠血小板伸展伪足、变形、细胞膜破坏和部分溶解，而使血小板脱颗粒。三七能增加血液中凝血酶含量②收缩局部血管能使小鼠出血时间和凝血时间缩短。三七止血有效成分是一种氨基酸──三七氨酸但三七氨酸加热易破坏，故三七止血宜生用。而熟三七可作为滋补强壮药使用。2、抗血栓三七有活血散瘀功效，具有抗血栓作用有效成分是三七皂苷、主要是人参三醇苷Rg1实验显示：*三七总皂苷（PNS）于大鼠体外或家兔体内，均能显著抑制胶原、ADP诱导的血小板聚集*大鼠静脉给药能抑制血栓形成*高黏血症或（和）高脂血症的病人服用生三七粉可显著降低血浆纤维蛋白原的含量*三七抑制凝血酶诱导的从纤维蛋白原至纤维蛋白的转化，并能激活尿激酶，促进纤维蛋白的溶解----三七抗血栓形成：*抗血小板聚集*抗凝血酶*促进纤维蛋白溶解*Rg1增加血小板内cAMP含量---减少血栓素A2(TXA2)的生成，抑制Ca2+、5-HT等释放，发挥抗血小板聚集作用（但这一作用的产生需要较长的时间）。抗血栓机制*家兔静脉注入或喂饲三七总皂苷(PNS)每日200mg/kg，需连续20日才出现明显的抗血小板聚集作用，提示临床用三七治疗血栓性疾患时，用药时间过短可能无效。3、促进造血三七“祛瘀生新”，具有补血之功促进多能造血干细胞增殖4、对心血管系统的影响（1）抗心肌缺血①三七、三七总黄酮能对抗垂体后叶素引起的家兔急性心肌缺血所致的T波升高，对实验性犬急性心肌梗死模型，给三七注射液可使心电图ST段抬高和病理性Q波显著低于对照组。②三七黄酮苷能明显扩张冠状动脉。冠脉造影显示，三七能促进实验性梗死区心肌侧枝循环形成，改善心肌内微循环，增加冠脉流量并提高心肌营养性血流量。③三七能保护心肌缺血再灌注损伤的作用。缩小心肌缺血面积和梗死范围。降低血清磷酸肌酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)活性，提高血清SOD活力，减少MDA形成。提示其保护缺血心肌再灌流与抗脂质过氧化作用有关。有效成分及抗心肌缺血途径*黄酮苷，能扩张冠脉血管，增加供血供氧量。*黄酮苷提高SOD活性，抗氧化。*三七总皂苷抑制心肌收缩力、减慢心率、扩张外周血管，降低心肌耗氧量。（2）抗心律失常三七对多种实验性心律失常有对抗作用。PNS、PTS(人参三醇苷)、PDS(人参二醇苷)都能对抗乌头碱、BaCl2、肾上腺素和结扎冠脉诱发的心律失常机制：*降低自律性、减慢传导*延长APD、ERP，消除折返激动*阻滞慢钙通道延长APD、ERP与乙胺碘呋酮相似（3）降血脂、抗动脉粥样硬化三七甲醇提取物能降低高脂血症大鼠的β-脂蛋白、总脂、磷脂及游离脂肪酸的水平，且呈量效关系。三七叶苷能降低高脂血症家兔血清胆固醇和甘油三酯的含量，提高血清HDL-C的水平。PNS能升高动脉壁前列腺素I2（PGI2）含量，降低血小板TXA2水平，显著抑制实验性动脉粥样硬化兔动脉内膜斑块的形成。（4）扩张血管、降低血压三七及PNS能扩张血管，使血压降低，尤以降低舒张压作用明显，还能降低全肺血管阻力PNS对不同部位的血管作用有选择性，对小血管作用强，PNS作用比单体强，Rb1作用强于Rg1扩血管机理与Ca2+内流有关--与戊脉安的阻Ca2+内流作用相似，而不影响胞内Ca2+的释放(Rb1阻止外源性Ca2+流入，Rg1则抑制胞内Ca2+的释放，PNS则表现二者的协同作用)5、抗脑缺血三七能扩张脑血管，降低脑血管阻力，改善脑血循环。PNS扩张麻醉家兔和大鼠的脑及颈动脉血管。PNS能明显减轻大鼠全脑或局灶性脑缺血后再灌注水肿，显著增加局部脑血流量，改善能量代谢，保护脑组织。6、抗炎[抗炎成分]皂苷，以人参二醇皂苷为主[抗炎机制]与垂体-肾上腺系统有一定关系7、保肝显著降低实验性肝损伤大鼠血清中的ALT、AST、LDH活性抗肝纤维化利胆：促进胆汁分泌促进肝脏蛋白质合成8.抗肿瘤PNS增强免疫细胞杀伤能力9、对神经系统的作用（1）镇静作用PNS及Rb1有镇静、催眠、安定的作用，能减少中枢突触体谷氨酸含量，加强中枢抑制药的作用；(2）镇痛作用PNS及Rb1对化学性和热刺激性引起的疼痛均有明显的镇痛作用；（3）益智作用Rb1及Rg1能显著改善亚硝酸钠、乙醇所致小鼠的记忆障碍，其作用机制与影响海马突触膜ATP酶及钙调素活性有关。10、对物质代谢的作用（1）对糖代谢的影响PNS能轻度升高正常小鼠空腹血糖水平，降低葡萄糖性高血糖反应。Rgl能降低四氧嘧啶所致小鼠糖尿病的血糖水平，且呈量效关系，其机制是促进组织对葡萄糖的摄取、氧化和糖原合成，并能拮抗胰高血糖素的作用；（2）对蛋白质和核酸代谢的影响三七皂苷可促进小鼠肝、肾及睾丸DNA和蛋白质的合成。PNS能升高小鼠心肌细胞mRNA的表达和腺苷酸环化酶的活性，促进损伤心肌细胞的修复。11.对免疫功能的影响---增强免疫有效成分为PNS和三七多糖12.其他（1）抗衰老、抗氧化作用PNS能显著降低大鼠血、脑组织中LPO含量，提高SOD活性。PDS能清除氧自由基，明显延长果蝇平均寿命，降低果蝇头部脂褐素含量，还可提高小鼠血、脑组织SOD活性，降低MDA水平。三七皂苷Rg1能显著降低MDA水平，抑制细胞内钙超载，从而抑制神经细胞凋亡，延缓衰老；（2）抗炎作用PNS能明显抑制角叉菜胶、巴豆油、蛋清等多种致炎剂所致大鼠足肿胀和小鼠耳廓炎症，抑制磷脂酶A2的活性，减少前列腺素E的释放，降低毛细血管通透性，抑制炎性渗出、组织水肿以及炎症后期肉芽组织增生；（3）抗肾损害作用PNS能减轻缺血再灌流大鼠的肾损伤，保护肾功能。PNS可抑制IL-1α诱导的大鼠肾小管上皮细胞分化及细胞外基质分泌，防止肾间质纤维化的发生。现代应用1.各种组织出血2.冠心病3.脑血栓4.高胆固醇血症5.肝炎：难治性血瘀型慢性肝炎，慢性迁延性肝炎。不良反应三七氨酸有一定的神经毒性，大剂量时可麻痹神经，使运动失调。二、蒲黄为香蒲科植物水烛香蒲、东方香蒲或同属植物的干燥花粉炮制品与生品功能有别，生用活血祛瘀，止血止痛；炒用收敛止血[主要成分]脂溶部分黄酮类如槲皮素、山萘酚、柚皮素等；甾醇类如β－谷甾醇等水溶性部分亮氨酸、缬氨酸和6-氨基嘌呤等主要有效部位在脂溶性部分味甘、平，归肝、心包经。[功效]止血化瘀通脉[主治]吐血、衄血、咯血崩漏外伤出血经闭痛经脘腹刺痛跌仆肿痛血淋涩痛药理作用1、止血促进血液凝固、缩短凝血酶原时间、增加血小板数外用对股动脉出血有止血作用炒用止血比生用强止血有效成分可能是黄酮类中的异鼠李黄素2、抗血小板聚集刺激血管内皮细胞产生前列环素(PGI2)和促进纤溶酶原激活物(tPA)活性，从而抑制血小板聚集，阻碍血栓的形成3、对心血管系统的影响(1)扩血管和降压扩张外周血管和冠状血管，改善微循环(2)抗心肌缺血扩张冠状血管，增加冠脉流量----改善心肌营养性血流量，扩张外周血管----降低心肌耗氧量。(3)降血脂、抗动脉粥样硬化降脂有效成分是蒲黄的脂溶性部位*机制是抑制胆固醇从肠道吸收，并能抑制胆固醇从胆道排出4.抗炎5.其他（1）兴奋子宫及终止妊娠对离体和在体子宫均有兴奋作用，大剂量可致痉挛性收缩，对有孕子宫作用明显；对小鼠中期妊娠有较显著致流产、致死胎作用（2）抗肾损伤保护肾急性缺血再灌注损伤现代应用1.冠心病2.高脂血症三、白及[主要成分]白及胶、菲类衍生物等[功效]收敛止血、消肿生肌[药理作用]（1）止血抑制纤维蛋白溶解、轻度增强血小板因子Ⅲ的活性（2）保护胃黏膜刺激胃黏膜合成和释放内源性PG（3）促进伤口愈合作用（4）抗菌作用[现代应用]1.上消化道出血2.肛裂3.口腔黏膜病变