先天性甲状腺功能减低症诊疗共识解读

先天性甲状腺功能减低症诊疗共识解读陶品武概述•先天性甲状腺功能减低症简称先天性甲低(congenitalhypothyroidism，CH，)是因甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病，如果出生后未及时治疗，将导致生长迟缓和智力低下。CH引起儿童智力发育及体格发育落后的常见小儿内分泌疾病之一，也是可预防、可治疗的疾病，发病率约为1/2050。甲状腺的胚胎发育•第3周：甲状腺起源于咽底部，呈憩室状•第7周：甲状腺移至正常位置。异位甲状腺形成•第10周：胎儿甲状腺开始摄取碘及碘化酪氨酸•第12周：偶联成T3、T4，并能释放至血循环•妊娠中期：胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴开始发挥作用甲状腺的胚胎发育•在妊娠过程中，TSH不能通过胎盘，甲状腺激素很少通过胎盘，故胎儿血清中的TSH浓度反映了胎儿的TSH分泌和代谢•抗甲状腺药物、放射性碘可自由透过胎盘影响胎儿的甲状腺功能•虽然母体TSH不能通过胎盘，但甲亢母亲可将人类甲状腺刺激免疫球蛋白输至胎儿，而产生新生儿突眼性甲亢下下丘脑－垂体－甲状腺轴－垂体－甲状腺轴甲状腺素的调节下丘脑TRH垂体TSH甲状腺T3、T4㊉㊉㊀㊀按病变部位分类•原发性甲低即甲状腺本身的疾病所致，特点血促甲状腺激素(thyroid．stimulatinghormone，TSH)升高和游离甲状腺激素(freethyroxineFT4)降低，甲状腺先天性发育异常是最常见病因；•继发性甲低病变在下丘脑和垂体，又称中枢性甲低，特点FT4降低，TSH正常或下降，较少见。•外周性甲低，因甲状腺激素受体功能缺陷所致，较罕见。按疾病转归分类•持续性甲低指由于甲状腺激素持续缺乏，患儿需终生替代治疗；•暂时性甲低指由于母亲或新生儿等各种原因，致使出生时甲状腺激素分泌暂时性缺乏，甲状腺功能可恢复正常的患儿。先天性甲低病因和分类•原发性甲低：1.甲状腺发育异常(例如甲状腺缺如、甲状腺异位、甲状腺发育不良、单叶甲状腺等)，绝大部分为散发，部分发现与基因突变有关，2.甲状腺激素合成障碍(碘钠泵、甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白、碘化酪氨酸脱碘酶、过氧化氢合成酶等基因突变)•继发性甲低：1.TSH缺乏(β亚单位突变)，2.垂体前叶发育相关的转录因子缺陷，3.TRH分泌缺陷(垂体柄中断综合征、下丘脑病变)，4.TRH抵抗(TRH受体突变)•外周性甲低：1.甲状腺激素抵抗(甲状腺受体β突变或信号传递通路缺陷)2.甲状腺激素转运缺陷(MCT8突变)•暂时性甲低母亲抗甲状腺药物治疗、母源性TSH受体阻断抗体(TRB—Ab)、母亲或新生儿的缺碘或碘过量等新生儿期临床表现•多数出生时无特异性临床症状或症状轻微•可疑线索母孕时常感胎动少、过期产、巨大儿•黄疸较重或消退迟、嗜睡、少哭、哭声低、纳呆、吸吮力差、皮肤花纹、面部臃肿、前后囟大、便秘、腹胀、脐疝、心率慢、心音低钝等•中枢性甲低合并其他垂体促激素缺乏，可表现为低血糖、小阴茎、隐睾以及面中线发育异常，如唇裂、腭裂、视神经发育不良等。婴幼儿及儿童期临床表现•临床主要表现为智力落后及体格发育落后。患儿常有严重的身材矮小，可有特殊面容(眼距宽、塌鼻梁、唇厚舌大、面色苍黄)、皮肤粗糙、黏液性水肿、反应迟钝、脐疝、腹胀、便秘以及心功能及消化功能低下、贫血等表现。新生儿先天性甲低筛查•卫生部规定筛查方法：足月新生儿出生72h后，7d之内，并充分哺乳，足跟采血，滴于专用滤纸片上测定干血滤纸片TSH值。•该方法只能检出原发性甲低和高TSH血症，无法检出中枢性甲低、TSH延迟升高的患儿等。•由于技术及个体差异，约5％的先天性甲低患儿无法通过新生儿筛查系统检出。•对甲低筛查阴性者，如有可疑症状，临床医生仍然应该采血再次检查甲状腺功能。•国际上有些国家采用T4+TSH同时筛查的方法，但是筛查成本高。•危重新生儿或接受过输血治疗的新生儿可出现筛查假阴性，必要时应再次采血复查。•低或极低出生体重儿由于下丘脑—垂体—甲状腺轴反馈建立延迟，可能出现TSH延迟升高，为防止筛查假阴性，可在生后2～4周或体重超过2500g时重新采血复查测定。诊断•测定血清FT4和TSH，FT4浓度不受甲状腺结合球蛋白(TBG)水平影响，可以确诊。•TSH增高、FT4降低者，诊断为先天性甲状腺功能减低症。•血TSH增高、FT4正常，可诊断为高TSH血症•TSH正常或降低，FT4降低，诊断为继发性或者中枢性甲低•通常认为2～6天TSH40mU/L，FT47mg/dl，提示先天甲低，单纯TSH在20～40mU/L，需复查。生后一周后TSH10mU/L，为异常。•在新生儿筛查和临床中会发现部分患儿血TSH增高而FT4水平在正常范围，称为高TSH血症。高TSH血症的临床转归可能为TSH恢复正常、高TSH血症持续以及TSH进一步升高，FT4水平下降，发展到甲低状态。其他辅助检查•1.甲状腺B超：可评估甲状腺发育情况，但对异位甲状腺判断不如放射性核素显像敏感，甲状腺肿大常提示甲状腺激素合成障碍或缺碘。•2.核素显像：用碘123(I-123)或锝99m(Tc99m)，可判断甲状腺的位置、大小、发育情况及摄取功能；核素摄取缺乏结合B超可明确甲状腺是否缺如，核素摄取缺乏也可见于TSHβ基因缺陷或受体缺陷、碘转运障碍或存在母源性TRB—Ab。若核素扫描示甲状腺增大需除外甲状腺激素合成障碍。舌根部异位甲状腺胸骨后甲状腺正位左侧位•3.X线摄片：新生儿膝关节正位片显示股骨远端骨化中心出现延迟，提示可能存在官内甲低。幼儿和儿童手腕部摄片骨龄落后。•4.甲状腺球蛋白(Tg)测定：Tg可反映甲状腺组织存在和活性，甲状腺发育不良患儿Tg水平明显偏低。甲状腺摄碘缺乏而Tg升高者提示甲状腺存在，需考虑TSH受体突变、碘转运障碍或存在母源性TRB-Ab，而非甲状腺发育不良•5.抗甲状腺抗体测定：自身免疫性甲状腺疾病的母亲产生的TSH受体阻滞抗体可通过胎盘影响胎儿甲状腺发育和功能。5％孕龄女性患有自身免疫性甲状腺疾病，可伴有甲状腺球蛋白抗体或过氧化物酶抗体，但TRB-Ab阳性者少见，TRB-Ab可引起暂时性甲低。•6.基因学检查：仅在有家族史或其他检查提示为某种缺陷的甲低时进行。•7.其他检查：延迟诊断和治疗的患儿需检查血常规、肝功生化、心肌酶谱、血脂；继发性甲低应做下丘脑一垂体部位核磁共振(MRI)及其他垂体激素检查。新生儿甲低筛查诊断流程图原筛查标本及复查后TSH阳性判断标准召回新生儿复查纸片TSH水平阳性判断标准血清FT3,FT4,TSH，左膝、踝关节摄片FT4TSH骨龄落后FT4正常，TSH骨龄正常先天性甲低高TSH血症新生儿甲状腺功能正常参考值T484-210nmol/l(6.5-16.3ug/dl)FT412-28pmol/l(0.9-2.2ng/dl)T31.5-4.6nmol/l(100-300ng/dl)TSH1.7-9.1mu/L(1.7-9.1uU/ml)治疗•无论是原发性或者继发性先天性甲低，一旦确定诊断应立即治疗。•新生儿筛查初次结果显示干血滤纸片TSH值超过40mU／L，同时B超显示甲状腺缺如或发育不良者，或伴临床症状与体征者，可不必等静脉血检查结果立即开始左旋甲状腺素钠(L-T4治疗)。•不满足上述条件的筛查阳性新生儿应等待静脉血检查结果后再决定是否给予治疗初始治疗•治疗首选L-T4，新生儿期先天性甲低初始治疗剂量10～15ug/(kg.d)，每日1次口服，尽早使FT4、TSH恢复正常，FT4最好在治疗2周内，TSH在治疗后4周内达到正常。•合并严重先天性心脏病患儿，初始治疗剂量应减少。治疗后2周抽血复查，根据血FT4、TSH浓度调整治疗剂量。维持治疗•在随访中，甲状腺激素维持量需个体化。血FT4应维持在平均值至正常上限之间，TSH应维持在正常范围内。L-T4治疗剂量应随静脉血FT4、TSH值调整，婴儿期一般在5～l0ug、(kg·d)，1～5岁5-6ug／(kg·d)，5～12岁4～5ug／(kg·d)。过量可有颅缝早闭和甲状腺功能亢进临床表现，如烦躁、多汗等，需及时减量，4周后再次复查。•对小婴儿，L-T4片剂应压碎后在勺内加人少许水或奶服用，不宜置于奶瓶内喂药，避免与豆奶、铁剂、钙剂、消胆胺、纤维素和硫糖铝等可能减少甲状腺素吸收的食物或药物同时服用。•对于TSH大于10mU／L，而FT4正常的高TSH血症，复查后TSH仍然增高者应予治疗，L-T4起始治疗量可酌情减量，4周后根据TSH水平调整•对TSH始终维持在6～10mU／L的婴儿的处理方案目前仍存在争议，出生头几个月内TSH可有生理性升高。对这种情况，需密切随访甲状腺功能。•对于FT4和TSH结果正常，而总T4降低者，一般不需治疗；多见于TBG缺乏、早产儿或新生儿有感染时。•对于幼儿及年长儿下丘脑-垂体性甲低，L-T4治疗需从小剂量开始。如伴有肾上腺糖皮质功能不足者，需同时给予生理需要量皮质素治疗，防止突发性肾上腺皮质功能衰竭。如发现有其他内分泌激素缺乏，应给予相应替代治疗随访•需定期复查患儿血FT4、TSH浓度，以调整L-T4治疗剂量。治疗后2周首次进行复查。如有异常，调整L-T4剂量后1个月复查。1岁内每2～3个月复查1次，1岁以上3～4个月复查1次，3岁以上6个月复查1次，剂量改变后应在1个月后复查，并同时进行体格发育评估，在1岁、3岁、6岁时进行智力发育评估。•部分高TSH血症患儿在随访过程中可发现血FT4增高，需逐步减少服用的L-T4剂量，直至停药观察。•先天性甲低伴甲状腺发育异常者需要终生治疗，其他患儿可在正规治疗2～3年后尝试停药1个月，复查甲状腺功能、甲状腺B超或者甲状腺放射性核素显像。•治疗剂量较大的患儿如要停药检查，可先减半量，1个月后复查。如TSH增高或伴FT4降低者，应给予甲状腺素终生治疗。如甲状腺功能正常者为暂时性甲状腺功能减低症，继续停药并定期随访1年以上，注意部分患儿TSH可能会重新升高。预后•开始治疗的时间早晚、L-T4初始剂量和3岁以内的维持治疗依从性等因素与患儿最终智力水平密切相关。•确诊患儿应尽早开始治疗，及时纠正甲低状态，以避免出现中枢神经系统损害。先天性甲低患儿如能在出生2周内开始足量治疗，大部分患儿的神经系统发育和智力水平可接近正常。•新生儿筛查发现的甲低患儿。经过早期治疗，预后多数良好。晚发现、晚治疗者的体格发育有可能逐步赶上同龄儿童，但神经、精神发育迟缓不可逆。•严重的先天性甲低，即使早期治疗者，仍有神经系统后遗症风险。部分治疗延迟者即使智力发育落后不明显，也有可能存在程度不等的听、说、操作及认知反应方面的缺陷。小结•1.先天性甲低，早发现早治疗，大多预后好•2.原发性甲低即先天性甲状腺先天性发育异常最常见，中枢性少见，外周性罕见•3.新生儿期无特异性临床症状或症状轻微•4.新生儿筛查只能检出95%左右的原发性甲低和高TSH血症，不能检出中枢性甲低和TSH延长升高者•5.危重儿、早产儿、输血者等可筛查假阴性•5.筛查阴性而临床可疑者，需查甲状腺功能•6.筛查TSH≥40mU／L，同时B超甲状腺缺如或发育不良，或伴临床症状与体征者，可立即开始治疗•8.TSH10mU／L，FT4低，立即开始治疗•9.TSH10mU／L，而FT4正常(高TSH血症)，复查TSH仍增高应予治疗•9.TSH在6～10mU／L的处理方案目前仍存在争议，需密切随访甲状腺功能。•10.FT4和TSH正常，总T4降低者，一般不需治疗。思考题序号TSHFT4临床诊断1正常正常2正常升高3正常下降4升高正常5升高升高6升高下降7下降正常8下降升高9下降下降序号TSHFT4临床诊断1正常正常正常2正常升高甲状腺素抵抗3正常下降继发性甲低4升高正常亚临床甲低5升高升高甲状腺素抵抗6升高下降原发性甲低7下降正常亚临床甲亢8下降升高甲亢9下降下降继发性甲低