第八章-醌类化合物

第八章第四章醌类化合物第一节、概述第二节、醌类化合物结构类型与分类第三节、醌类化合物的理化性质第四节、蒽醌类化合物的提取与分离第六节、醌类化合物的结构研究第五节、醌类化合物的检识第七节、含醌类化合物的中药研究实例第一节、概述一、概念与分类醌类化合物是中药中一类具有醌式结构的化学成分，主要分为苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌四种类型。在中药中以蒽醌及其衍生物尤为重要。二、植物分布醌类化合物在自然界分布广泛，它包括醌类及容易转变为具有醌类性质的化合物。主要存在于高等植物蓼科、茜草科、鼠李科、百合科、豆科等科属以及低等植物地衣类和菌类的代谢产物中。是许多天然药物如大黄、何首乌、虎杖、决明子、芦荟、丹参等药材的有效成分。三、生物活性具有多方面的生理活性，如致泻、抗菌、利尿和止血等，还有一些醌类化合物具有抗癌、抗病毒、解痉平喘等作用，是一类很有前途的天然药物。从结构上讲，醌类化合物分为苯醌、萘醌和蒽醌等。其中蒽醌及其衍生物种类较多，生理活性也较广泛。（一）苯醌类分为:邻苯醌和对苯醌两种，天然的多为对苯醌的衍生物常见的取代基为-OH,-OMe,-Me和烷基等苯醌多为黄色或橙黄色结晶，对苯醌是黄色晶体，熔点115.7℃，能随水蒸气蒸馏，常有令人不适的臭味，对皮肤和粘膜有刺激性，易被还原成相应的对苯二酚。能溶于醇和醚中。第二节、醌类化合物结构类型与分类OOOO123456123456对苯醌邻苯醌具有驱除肠内寄生虫作用的对醌衍生物，如白花酸藤果和木桂花果实的驱绦虫有效成分证明是信筒子醌(embellin)。泛醌类是一类广泛存在于自然界中，是细胞生物氧化反应中的一种辅酶,又称辅酶Q(coenzymesQ)，辅助治疗某些血液疾病;肌肉疾病；心脏病；高血压和癌症。且在一些霉菌的代谢产物中,得到具有强烈抗菌作用的夫霉醌(fumigatin),如:上图示。OOOHOH(CH2)10CH3OOCH3O(CH2CH=C(CH3)CH2)CH3CH3OHOOCH3OHOMenembellincoenzymesQfumigatin（二）萘醌有三种结构类型，但天然的萘醌仅有α-萘醌类衍生物。如:且多带有羟基，多呈橙色至黄色，少数呈紫色。一些化合物具有较强的生理活性,如:胡桃醌，有抗菌、抗癌及中枢神经镇静作用；蓝雪醌具有抗菌止咳及祛痰作用;拉帕醌具有抗癌作用。OOOOOOα(1,4)β(1,2)amphi(2,6)OOOH胡桃醌OOOHOOH3CHOH3CCHH2CH3C蓝雪醌拉帕醌也有不含羟基的萘醌衍生物，维生素K类即是一例。例如维生素K1和K2。两者的差别只在于侧链不同(K1n=3,K2n=2)，维生素K1为黄色油状液体，维生素K2为黄色晶体,其在绿色植物（如菠菜）、蛋黄、肝脏等含量丰富；二者主要作用是能促进血液的凝固，所以可用作止血剂。在研究维生素K1和K2及其衍生物的化学构造与凝血作用的关系时，发现2-甲基-1,4-萘醌具有更强的凝血能力，称之为维生素K3，可由合成方法制得。OOCH3HnOOCH3（三）菲醌类有两种类型：如中药丹参根中所含多种化合物都是菲醌的衍生物，包括邻菲醌和对菲醌两种。OO邻醌OOOROHOOCH2OH丹参酮IIAR=H丹参酮IIA磺酸钠盐R=-SO3Na丹参新酮甲OO对醌丹参中的醌类化合物多为橙色、红色至棕红色的结晶，少数为黄色。具有抗菌及扩张冠状动脉的作用，是中药丹参的主要有效成分，总丹参酮可用于治疗金黄色葡萄球菌等引起的疖，痈，蜂窝组织炎、痤疮等疾病。由丹参酮IIA制得的丹参酮IIA磺酸钠注射液可增加冠脉流量，临床上治疗冠心病、心肌梗塞有效。（四）蒽醌蒽醌是许多中药如大黄、何首乌、虎杖等的有效成分。目前已发现的蒽醌类化合物近200种，主要分布于高等植物中，其他则主要存在于真菌及地衣类中，在动物及细菌中也偶有发现，而且在真菌、地衣和动物中存在的蒽醌类化合物的结构也往往比较特殊，这类化合物具有多方面的生理活性，是醌类化合物中最重要的一类物质。在植物中的蒽醌衍生物主要分布于根、皮、叶及心材，也可在茎、种子、果实中。多和糖结合成苷，或以游离态存在。蒽醌衍生物种类较复杂，包括蒽醌衍生物及其不同程度的还原产物：蒽醌，氧化蒽酚，蒽酚，蒽酮及蒽酮的二聚体。其中大黄素型是分布最广泛的一种蒽醌化合物。OOOOHOHO[O][H][H][O]Sn,HCl还原互变蒽醌氧化蒽酚蒽酮蒽酚1.1蒽醌及其苷类天然蒽醌以9,10-蒽醌最为常见。1,4,5,8位为α位2,3,6,7位为β位9,10位为meso位，又叫中位植物中存在的蒽醌类成分多在蒽醌母核上有不同数目的羟基取代，其中以二元羟基蒽醌为多，在β位多有一个甲基、羟甲基、甲氧基、醛基或羧基取代，个别蒽醌化合物还有两个碳原子以上的侧链取代。可呈游离形式或与糖结合成苷的形式存在于植物体内。蒽醌的结构类型有一定的规律性，根据羟基在蒽醌母核上的分布状况不同，将羟基蒽醌分为两类：大黄素型和茜草素型。OO1245789101.单蒽核类(1)大黄素型：羟基分布于两侧苯环上，以下五种大黄素型羟基蒽醌在中药中分布比较广泛。羟基蒽醌衍生物多与葡萄糖、鼠李糖结合成苷，有单糖苷，也有双糖苷，如OOOR1OR2CH3OOOOHCH3GluMeOGluOOOHOHR1R2大黄酚葡萄糖苷gluH大黄酚-1-O-βHglu-D-葡萄糖苷R1R2大黄素甲醚-8-O-β-D-龙胆双糖R1R2大黄酚HCH3大黄素OHCH3大黄素甲醚OCH3CH3芦荟大黄素HCH2OH大黄酸HCOOH(2)茜草素型：羟基分布于一侧苯环上，颜色较深，多呈橙黄色至橙红色。种类较少。最重要的中药是茜草。茜草的根能止血、活血，主治咳嗽、痰中带痰以及风湿性关节炎。从茜草根分离得到茜草素及其冬绿糖苷－－茜草苷、羟基茜草素、伪羟基茜草素等多种蒽衍生物，其中茜草素是重要的天然染料之一。在低年生茜草根中多以苷的形式存在，而在多年生的茜草根中主要以游离苷元的形式存在。OOOHR1R2R3OOOHOOOHOHOHOCH2OHOHOHO茜草素OHHH羟基茜草素OHHOH伪羟基茜草素OHCOOHOHR1R2R31.2氧化蒽酚衍生物蒽醌在碱性溶液中可被锌粉还原生成氧化蒽酚及其互变异构体蒽二酚。氧化蒽酚及蒽二酚不稳定，氧化蒽酚易氧化为蒽酮（或蒽酚），蒽二酚易氧化为蒽醌，故较少存在于植物体中。OOZnOH-OOHHOHOH1.3蒽酚和蒽酮衍生物蒽醌在酸性条件被还原，生成蒽酚及其互变异构体－－蒽酮。蒽酚或蒽酮的一些羟基衍生物可以游离态或结合成苷类存在于一些植物性泻药中，往往是和相应的羟基蒽醌衍生物共存。一般含量比较少，因为这类成分可以缓缓被氧化成蒽醌类成分，故该类衍生物一般存在于新鲜植物中。OOOHOZnHCl蒽醌蒽酚蒽酮药用大黄根中各种蒽衍生物据报道，蒽衍生物的总含量约为3.1％。蒽醌化合物和蒽酮之间的含量比随季节而变化，夏天多以蒽醌（氧化型）存在，而冬季则以蒽酮（还原型）存在，其间转化时间约三周。蒽酮、蒽酮单糖苷、双糖苷之间随外界的温度变化相对含量发生改变.另外,大黄药材中含有的五种主要的羟基蒽醌类成分，其相应的蒽酚衍生物都可能存在于新鲜的大黄根茎中。但贮存三年以上的大黄，就不再检出这些蒽酚类成分了。1.4C-糖基衍生物:是蒽醌的碳苷，即糖作为侧链通过C-C键直接与蒽环相连。例如：芦荟致泻的主要有效成分芦荟苷OHOHCH3OHOOHCH3OHOCH2OHOHHOOHOHOHOCH2OHCH3柯桠素是大黄酚的还原产物，是剧烈的泻药，但少实用，一般作外用药，对治疗各种皮肤病有较好效果，但对皮肤刺激性太大，应用时要小心。2.1二蒽酮衍生物可看作是两分子的蒽酮脱去一分子氢后相互结合而成。又分为中位连接(C10-C10’)和α位(C1-C1’或C4-C4’)相连。这类物质多为黄色结晶，多以苷的形式存在，若催化加氢还原则生成二分子蒽酮，用三氯化铁氧化则生成二分子蒽醌。最重要的二蒽酮类化合物是从番泻叶中得到的番泻苷A,B,C,D.OOHHOO中位二蒽酮α位二蒽酮2.双蒽核类番泻叶中含蒽衍生物约1.5％，主要成分为番泻苷A～D，以及大黄酸葡萄糖苷和大黄酚等。其中番泻苷A和B互为异构体，水解后均生成二分子葡萄糖和一分子苷元，其苷元是由二分子大黄酸蒽酮通过C10－C10’相互结合而成，苷元A为反式排列，苷元B为顺式排列。从其结构可知其苷均有旋光性，而苷元则无旋光性。其苷经铂的催化加氢反应，可生成二分子大黄酸蒽酮葡萄糖苷，苷元被铬酸氧化可生成两分子大黄酸。OOHOOOOHCOOHCOOHglcglcHHOOHOOOOHCOOHCOOHglcglcHHsennosideAsennosideBOOHOOOOHCOOHCOOHglcglcHHOOHOHOOHOHCOOHCOOHHHOOHOCOOHglcOOHOHCOOHOH+,H2OPdH2CrO3番泻苷A番泻苷元A大黄酸蒽酮葡萄糖苷大黄酸22番泻苷C和番泻苷D也是一对同分异构体，均由一分子大黄酸和一分子芦荟大黄素的蒽酮衍生物通过C10-C10′键结合而成，其中苷C为反式，苷D为顺式。二者的苷和苷元均有旋光性。大黄中含番泻苷类约0.87％，主要是苷A和B，是大黄泻下作用最有效的有效成分，泻效最强。大黄中的大黄酸葡萄糖苷的泻下作用只有番泻苷类的三分之一，而其他的蒽醌苷类泻效很微弱，苷元的作用更弱。OOHOOOOHCH2OHCOOHglcglcHHOOHOOOOHCH2OHCOOHglcglcHHsennosideCsennosideD大黄泻下作用的有效成分不下20余种，在体内真正起泻下作用的物质是大黄中的番泻苷A受大肠内细菌作用的还原产物，但不是番泻苷元，而是大黄酸蒽酮或其8-葡萄糖苷。但这仍不能完全代表大黄的泻下效力。实验证明，番泻苷A泻下作用的ED50比大黄粉或浸膏泻下作用的ED50要大得多，即使以番泻苷A加上蒽醌苷的泻下作用的ED50也比大黄粉要大，可见大黄中还有起协同作用的物质或其它泻下作用较强的物质存在。近来，大黄对肾功能的药理和临床作用受到重视，研究表明，大黄提取物能有效地延缓慢性肾衰的进展，同时发现大黄酸治疗糖尿病肾病，大黄素治疗尿毒症均有良好的疗效。番泻苷AOGlcOHCOOHOCOOHOO-GlcOHHH2萘骈二蒽酮衍生物：金丝桃属某些植物如贯叶连翘、小连翘中含有的金丝桃素(hypericin)、假金丝桃素(pseudohypericin)均为萘骈二蒽酮衍生物.OOHOHCH3OOHOHCH3OHOHOOHOHCH3OOHOHCH2OHOHOHhypericinpseudohypericin金丝桃素OHOHCH3OOHOOHCH3HOHO金丝桃素和假金丝桃素是金丝桃属植物中最具代表性的活性物质，金丝桃素首次由Dietrich于1891年分离得到，大约在1950~1951年间最终确定其结构。该化合物为蓝黑色针状结晶，不溶于多数有机溶剂，易溶于吡啶或其他有机胺类呈橙红色并带红色荧光。可溶于碱性水溶液，在低于pH11.5时呈红色溶液，高于此值时则为绿色溶液而带红色荧光。以贯叶连翘中含量居多。德国于1991年6月上市了一个以金丝桃素为标准的新的抗抑郁药。目前国际上对金丝桃属植物的兴趣，很大程度上是由于金丝桃素和假金丝桃素的抗病毒作用。研究表明，两种化合物在体外强烈地抑制各种逆转录病毒，包括人免疫缺陷病毒(HIV)，有报道认为金丝桃素在细胞内的HIV-1抑制作用是由于与其感染细胞中残留和毒粒成分相结合所致，是一种有杀病毒作用的药物。一、物理性质1.性状：第三节、醌类化合物的理化性质颜色——无Ar-OH近乎于无色助色团越多，颜色越深如：黄、红、橙、紫红等，多为有色晶体存在状态：苯醌、萘醌——多以游离状态存在；蒽醌类——则往往结合成苷而存在于植物中。2.升华性：游离醌类具有升华性，常压下加热可升华而分离。如：大黄酚与大黄酚甲醚的升华温度在124C芦荟大黄素185C大黄素206C大黄酸210C一般升华温度随酸度的增强而升高3.挥发性小分子的苯醌、萘醌类具有挥发性，能随水蒸气蒸馏，可据此进行提取、精制工作。4.溶解度H2OMeOHEtOHEt2OCHCl3