lncRNA 作用模式

lncRNA的作用模式总结经典的教科书上都会教授中心法则:DNA→RNA→蛋白。但是随着分子生物学的不断发展，非编码RNA已经越来越显示出重要的功能。经过将近十年的深入研究，研究者已经发现了多种LncRNA的作用模式。LncRNA的作用模式可以分为四大类:signal，decoy，guide，scaffold。一、signal：很多的lncRNA都是由RNA聚合酶II产生的。因此它的结构和编码蛋白的mRNA非常相似，都有5端加帽结构，3端polyA尾等。而且很多lncRNA的表达具有显著的组织特异性和时间特异性。已有的研究发现，不同的刺激条件和信号通路下，lncRNA将会被特异性地转录，并作为信号传导分子参与特殊信号通路的传导。一些lncRNA分子被转录后，拥有调控下游基因转录的作用。从生物体的角度而言，利用RNA进行转录调控是具有明显优势的，因为利用RNA进行调控，由于不涉及蛋白质的翻译，因此具有更好的反应速度，对于机体的某些急性反应可以做出更好更迅速的相应。Huarte等发现,p53直接诱导长链基因间非编码RNA-p21(LongintergenicncRNAp21,lincRNA-p21)的表达。lincRNA-p21与核不均一核糖核蛋白-K(Heterogeneousnuclearribonucleoprotein-K,hnRNP-K)相互作用后可抑制p53信号通路下游基因的表达，从而调控p53介导的细胞凋亡。二decoy：lncRNA的第二种作用是分子阻断剂（molecularsink）。这一类lncRNA被转录后，它会直接和蛋白（与这类lncRNA相互作用的蛋白都是转移因子/转录调节子）结合，从而阻断了该分子的作用和信号通路。由于lncRNA的结合，这类转录因子的功能被阻断，从而调控下游的基因转录。一个参与细胞周期调控的lncRNA是DNA损伤活化P21相关非编码RNA(P21associatedncRNADNAdamageactivated,PANDA)。当DNA损伤发生时,p53结合周期蛋白依赖性激酶抑制因子1A(Cyclin-dependentkinaseinhibitor1A,CDKN1A,即p21)基因位点,然后激活PANDA的表达,而PANDA可通过结合核转录因子Yα亚基(NucleartranscriptionfactorYsubunitα,NF-YA)而阻止凋亡相关基因的表达,从而延长细胞的生存时间。三guide：第三种作用模式是lncRNA与蛋白结合（通常是转录因子），然后将蛋白复合物定位到特定的DNA序列上。研究发现lncRNA介导的这种转录调控作用可以是顺式作用模式，也可以是反式作用机制，因此仅仅从lncRNA的序列上是无法获得信息的。同源异型框基因反义基因间RNA(HOXanti-senseintergenicRNA,HOTAIR)转录自同源异型框基因C(HomeoboxC,HOXC)位点,通过募集PRC2复合体,反式抑制HOXD位点的转录。Tsai等的研究显示,HOTAIR两端结合不同的组蛋白修饰复合体——5′端结合PRC2复合体,而3端结合LSD1/CoREST/REST复合体,即由赖氨酸特异性脱甲基酶1(Lysine-specificdeme-thylase1,LSD1)、阻遏元件-1沉默转录因子辅阻遏物(Corepressorforrepressorelement-1silencingtranscriptionfactor,CoREST)和阻遏元件-1沉默转录因子(Repressorelement-1silencingtranscriptionfactor,REST)等3种蛋白质结合而成的复合体。前一复合体具有促甲基化作用,后一复合体具有脱甲基化作用,由它们分别决定不同靶基因的特异性组蛋白修饰模式(图3)。HOTAIR的过表达,将引起PRC2复合体在全基因组范围内的重新定位,使若干抑癌基因沉默,终将促进乳腺癌的转移。四scaffold：lncRNA还可以起到一个“中心平台”的作用，即多个相关的转录因子都可以结合在这个lncRNA分子上。在细胞机体中，当多条信号通路同时被激活，这些下游的效应分子可以结合到同一条lncRNA分子上，实现不同信号通路之间的信息交汇和整合，有利于机体/细胞迅速地对外界信号和刺激产生反馈和调节。lncRNA——INK4位点反义非编码RNA(Antisensenon-codingRNAintheINK4locus,ANRIL)是周期蛋白依赖性激酶抑制因子2B(Cyclin-dependentkinaseinhibitor2B,CDKN2B,即p15INK4b)基因的反义转录物,参与抑癌基因周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A(Cyclin-dependentkinaseinhibitor2A,CDKN2A,即p16INK4a)基因的沉默。ANRIL结合并募集PRC1和PRC2复合体,导致染色质状态的改变,从而抑制p16INK4a基因的表达。需要注意的是，虽然lncRNA的作用模式可以总结为上述四种，但是这四种作用机制和模式是相互关联，而非相互排斥的。千万不要孤立且割裂地看待lncRNA的作用方式，这样会使视野受限，不利于更好地理解lncRNA的机制。