糖代谢异常导致的疾病及临床诊断

生物化学陈群力13838895625生物化学与分子生物学教研室人体生物化学与疾病第二节糖代谢异常导致的疾病及临床诊断一、遗传性糖代谢疾病1.乳糖酶缺乏与乳糖不耐受2.半乳糖血症3.遗传性果糖不耐受症4.丙酮酸激酶缺乏症5.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症6.糖原贮积病7.黏多糖贮积症一、遗传性糖代谢疾病（一）乳糖酶缺乏与乳糖不耐受α-D-葡萄糖OOHHCH2OHHHOHHOH123465HHOβ-D-半乳糖OHHOOHHCH2OHHHOH123465HOHHOOHHCH2OHHHOH123465HOHOOHHCH2OHHHOHHOH123465HO乳糖β-1，4-糖苷键1.乳糖不耐受概念乳糖酶缺乏或不足可导致乳糖水解及吸收障碍，称为乳糖吸收不良；若同时出现腹胀、腹泻、腹痛等临床症状，则称为乳糖不耐受。乳糖半乳糖＋葡萄糖乳糖酶①乳糖酶属于β-半乳糖苷酶家族的一种糖苷水解酶，婴幼儿时期，催化乳糖分解为葡萄糖和半乳糖，后者是婴幼儿大脑迅速生长发育所必需的；②断奶后，3~5岁，乳糖酶（因无用武之地）逐渐减少合成，直至停止合成；③成年后，若长期持续饮用乳品(初期以少量多次慢饮为宜)，也可刺激肠道内乳糖酶合成及活性增加，虽活性和数量不如幼儿时期，但仍能有效帮助分解乳糖。小肠乳糖酶的表达：时间特异性及诱导表达.亚洲人90%以上存在不同程度的乳糖酶缺乏；中国人中，北方人与南方人相比，乳糖不耐受的人少一些；鲜奶＞酸奶＞奶酪北欧诸民族（或欧洲人）和非洲少数游牧部落中的多数人可终身消化乳糖，即可终身合成乳糖酶；2.发病机制乳糖酶缺乏，乳糖在小肠内不被分解，进入回肠、结肠乳糖导致肠道渗透压升高，水份进入肠道水样腹泻CO2、H2，CH4等气体腹胀、肠鸣、腹痛肠道细菌进入血液，经肺呼出3.主要分型及临床表现①先天性乳糖酶缺乏是指婴儿自出生起，就没有乳糖酶的表达，多有家族遗传史，此型很少见。新生儿开始哺乳后1至2小时，即出现消化道症状，以腹泻为主，并伴有腹胀、肠鸣音亢进、痉挛性腹泻，严重的还伴有呕吐、失水、酸中毒；大便为水样、泡沫状，呈酸性，含有乳糖；体征变现：体重不增，营养不良、消瘦、贫血、腹部膨隆等。②原发性（成人型）乳糖酶缺乏③继发性乳糖酶缺乏是指婴儿哺乳期不出现症状，一般从断乳后3~5岁开始，随年龄增长，乳糖酶逐渐减少，活性逐渐降低，成年后更加明显，本型最为常见。临床表现以肠道症状为主，表现为肠不适症状，如腹胀、肠鸣、气多、腹痛、腹泻等。常继发于一些疾病之后，如感染性疾病、局限性回肠炎、免疫球蛋白缺乏症、严重性营养不良等，由于疾病，可导致小肠黏膜细胞受损，当那些疾病痊愈后，可持续存在乳糖酶缺乏。临床变现，除了消化道症状外，还有全身乏力、出汗、心悸、恶寒、头晕、头痛，有时还有心前区疼痛。成年人长期患此病会因缺钙导致骨质疏松症。4.主要生化检验①酸性粪便：pH5~6，（正常pH7~8）乳酸在肠道细菌酵解下产生大量酸性物质；②乳糖耐量试验异常：实验过程中或试验后，出现腹胀、腹泻、腹痛等症；③乳糖氢呼气试验：阳性④小肠黏膜活检：乳糖酶活性低下。（二）半乳糖血症α-D-葡萄糖OOHHCH2OHHHOHHOH123465HHOD型-(＋)-葡萄糖D型-右旋-葡萄糖HO–C–HCHOH–C–OHCH2OHH–C–OHH–C–OH123456β-D-半乳糖D型-(＋)-GalctoseD型-右旋-半乳糖HO–C–HCHOH–C–OHCH2OHHO–C–HH–C–OH123456OHHOOHHCH2OHHHOH123465HOH半乳糖代谢半乳糖激酶ATP半乳糖1-磷酸半乳糖UDP-半乳糖UDP-葡萄糖1-磷酸葡萄糖1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶糖酵解、糖原合成UDP-半乳糖-4-差向异构酶糖脂糖蛋白蛋白聚糖半乳糖的主要来源是牛奶，在肝脏中可转变为葡萄糖。半乳糖血症是以血液半乳糖增高为特征的一种中毒性、遗传性代谢疾病，主要是由于半乳糖代谢途径中半乳糖激酶，或1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶先天缺陷，进而引起半乳糖代谢障碍，属于常染色体隐性遗传病。1.发病机制本型症状较轻，新生儿不表现症状，后因白内障就医而被确诊，一般不出现肝脏、肾脏损害，以及神经系统异常。半乳糖醇进入晶状体，造成晶状体肿胀、浑浊，早期就发展形成白内障。（1）半乳糖激酶缺乏半乳糖↑半乳糖醇还原白内障（2）1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶缺乏（经典常见）半乳糖↑半乳糖醇还原白内障1-磷酸半乳糖↑肝细胞、肾小管、脑组织损伤血液半乳糖、1-磷酸半乳糖均升高，发病率1/(1.1~1.5万)UDP-半乳糖焦磷酸化酶(成人后表达)UDP-半乳糖①多数患儿出生时正常；②出生后数天，因哺乳或人工喂养牛乳中含有半乳糖，出现恶心、呕吐、腹泻、拒乳、体重不增加等症状；③数周后出现白内障、肝脾肿大、黄疸、腹水、低血糖(1-磷酸半乳糖过多可抑制糖原分解和糖异生，出现低血糖)、蛋白尿、生长停滞等；④数月后出现智力发育障碍，常夭折。3.主要生物化学检验①血半乳糖浓度测定：正常浓度为110~194μmol/L(应用半乳糖氧化酶法或半乳糖脱氢酶法)，患者血半乳糖浓度升高。②尿半乳糖和半乳糖醇浓度测定可用酶法测定。③红细胞1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶、半乳糖激酶浓度降低；④肝功能异常、高氯性酸中毒(腹泻所致)、蛋白尿、氨基酸尿和低血糖，（非特异性检测）。预后患儿的预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，即便幸免，日后亦遗留智能发育障碍。获得早期确诊的患儿生长发育大多正常，但多数在成年后可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题(半乳糖是婴儿大脑迅速发育所必需的)。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。（三）遗传性果糖不耐受症由于肝脏1-磷酸果糖醛缩酶（B型醛缩酶）缺乏或活性降低(为正常人的0~12%)，在进食含果糖或蔗糖的食物后，引起呕吐、营养不良、低血糖等症状。属常染色体隐性遗传病。（部分杂合子也有症状，发病率1/13万。）1.发病机制蔗糖果糖＋葡萄糖二糖酶小肠果糖6-磷酸果糖己糖激酶骨骼肌、脂肪组织糖酵解肌肉组织合成糖原脂肪组织合成脂肪在肝脏中果糖1-磷酸果糖果糖激酶1-磷酸果糖醛缩酶磷酸二羟丙酮＋甘油醛丙糖激酶3-磷酸甘油醛糖酵解，或糖异生1,6-二磷酸果糖6-磷酸果糖果糖二磷酸酶(糖原)n1-磷酸葡萄糖＋(糖原)n＋1糖原磷酸化酶1-磷酸果糖↑①1-磷酸果糖抑制肝糖异生和糖原分解，导致低血糖②无机磷酸减少,ATP生成障碍，导致肝肿大、肝硬化等症细胞内外离子浓度失衡，胞内渗透压升高（Na、K↑）1-磷酸果糖↑线粒体无机磷酸↓有氧氧化减弱Pi↓＋ADP→ATP↓肝细胞膜ATP依赖性离子泵功能↓（如ATP依赖性钾通道）肝细胞肿大、坏死、脂肪浸润、纤维化，甚至肝硬化③有氧氧化减弱，无氧酵解加强，导致乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒1-磷酸果糖↑线粒体无机磷酸↓有氧氧化减弱Pi↓＋ADP→ATP↓无氧酵解增强，产生大量乳酸2.临床表现①出生后即给予人工喂养的新生患儿，由于各种奶方中大多含有蔗糖，常在2~3天内出现呕吐、腹泻脱水、休克和出血倾向等急性肝功能衰竭症状；②母乳喂养的婴幼儿，在给予含蔗糖或果糖的辅食后发病，在喂养30min内即发生呕吐、腹痛、出冷汗直至昏迷和惊厥等低血糖症状，若不及时终止这类食物，则患儿迅速出现食欲不振、腹泻、体重不增、肝大、黄疸、腹水和水肿等。③有些患儿在婴儿时期会因屡次进食“甜食”后发生不适症状而自动拒食，这种保护性行为可使患儿健康成长至成人期。少数患儿可能因未及时诊断治疗而死于进行性肝功能衰竭。④儿童或成人患者，在进食蔗糖或果糖食品后不久，出现严重腹痛、恶心及呕吐，多无低血糖，日后多表现为对甜食的厌恶感。3.主要生化检验①果糖耐量试验：显示果糖耐量受损，患儿呈现血果糖浓度升高，血葡萄糖降低，同时血磷、血钾呈一过性降低，血清乳酸、丙酮酸和尿酸增高。②低糖血症时，还可见患儿血清胰岛素降低，而胰高糖素、肾上腺素和生长激素浓度增高；随着这些激素的变化血浆游离脂肪酸明显增高，有别于正常人。③活检肝、肾、小肠黏膜，B型醛缩酶缺乏或酶活性显著降低。附注：贫血是指人体外周血红细胞容量臧少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。由于红细胞容量测定较复杂，临床上常以血红蛋白（Hb）浓度来代替。我国血液病学家认为在我国海平面地区，成年男性Hb120g/L，成年女性（非妊娠）Hb110g/L，孕妇Hb100g/L就有贫血。1.概念2.临床表现①神经系统：头昏、头痛、耳鸣、失眠、多梦、记忆减退、注意力不集中等，是贫血缺氧导致神经组织损害所致；②皮肤黏膜：苍白是贫血时皮肤、黏膜的主要表现；③呼吸循环系统：气急、气短、呼吸困难，大都是由于呼吸中枢低氧或高碳酸血症所致；④消化系统：消化液分泌减少甚至腺体萎缩，进而导致消化功能减低、消化不良，出现腹部胀满、食欲减低、大便规律和性状的改变等。长期慢性溶血可合并胆道结石和脾大。缺铁性贫血可有吞咽异物感或异嗜症；3.贫血有多种分类方法按骨髓红系增生情况分：增生性贫血（如溶血性贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞贫血等）和增生低下性贫血（如再生障碍性贫血）。按贫血进展速度分：急、慢性贫血；按红细胞形态分：大细胞性贫血、正常细胞性贫血、单纯小细胞性贫血和小细胞低色素性贫血；按血红蛋白浓度分：轻度、中度、重度和极重度贫血；临床上常从贫血发病机制和病因的分类：①红细胞生成减少性贫血：造血细胞、骨髓造血微环境和造血原料的异常,(如再障、缺铁性贫血、缺乏叶酸、B12所致的巨幼红细胞性贫血)②溶血性贫血③失血性贫血：如外伤、肿瘤、消化性溃疡、痔和妇科疾病4.溶血性贫血是指红细胞破坏加速，而骨髓造血功能代偿不足时发生的一类贫血。骨髓具有正常造血6-8倍的代偿能力，如果骨髓增加红细胞生成，足以代偿红细胞的生存期缩短，则不会发生贫血，这种状态称为“溶血”或代偿性溶血性疾病。溶血性贫血常伴有黄疸，称为“溶血性黄疸”。按发病机制，红细胞自身异常所致的溶血性贫血可分为1．红细胞膜异常2．遗传性红细胞酶缺乏（1）磷酸戊糖途径酶缺陷，如G-6-P脱氢酶缺乏症等。（2）糖无氧酵解途径酶缺陷，如丙酮酸激酶缺乏症等。3．遗传性珠蛋白生成障碍4．血红素异常5.先天性非球形细胞性溶血性贫血由于红细胞酶缺乏而引起的溶血性贫血，最初称为先天性非球形细胞溶血性贫血(简称先非球溶)，现称遗传性非球形细胞溶血性贫血(HNHA)。根据自溶血试验的结果将这种贫血分成Ⅰ、Ⅱ两型。自溶血试验时，红细胞在病人自己的血清中温育后发生溶血，如果先加入葡萄糖或ATP，溶血可得到部分纠正者，为Ⅰ型；溶血不能被葡萄糖纠正而能被ATP部分纠正，则为Ⅱ型。Ⅰ型是磷酸戊糖旁路中酶的缺陷所致，以葡糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏为最常见；Ⅱ型是糖无氧酵解途径中酶的缺陷所致，以丙酮酸激酶(PK)缺乏为代表。先非球溶Ⅰ型：以葡糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)缺乏最常见先非球溶Ⅱ型：以丙酮酸激酶(PK)缺乏为代表分类概念（四）丙酮酸激酶缺乏症丙酮酸激酶(pyruvatekinase，PK)缺乏症是一种常染色体隐性遗传性、溶血性、红细胞酶缺乏疾病，患者红细胞PK活性仅为正常人细胞酶活性的5~25%。发病率仅次于G-6-PD缺乏症。ATP缺乏是PK缺乏症导致溶血的因素，PK活性测定是诊断本病的主要手段，本病尚无特异性治疗方法。PK缺乏症呈现全球性分布，在北欧血统的人群中高发。在日本此病与G-6PD缺乏症的人数大致相等，在我国，1984年胡亚美首次报道2例，至2012年5月前，国内报道的PK缺乏症所致溶血性贫血共12例。1.发病机制葡萄糖乳酸×26-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖1,6-二磷酸果糖3-磷酸甘油醛×21,3-二磷酸甘油酸×23-磷酸甘油酸×22-磷酸甘油酸×2磷酸烯醇式丙酮酸×2NAD＋NADH＋H＋丙酮酸×22ADP2ATP2ADP2ATPATPADPATPADP己糖激酶6-磷酸果糖激酶丙酮酸激酶（1）糖酵解（2）发病机制①成熟红细胞没有线粒体，不能利用脂肪酸、酮体氨基酸等供能，只能通过糖酵解供能；②1mol葡萄糖有氧氧化时可产生30~