90四川大学-医学免疫学课件-4细胞因子

第四讲细胞因子&白细胞分化抗原和黏附分子主要内容细胞因子的分类细胞因子的共同特性细胞因子的生物学作用细胞因子受体第五章细胞因子细胞因子（cytokine,CK）是一种主要由参与固有免疫和适应性免疫应答的细胞合成分泌的小分子蛋白质,能调节细胞生长,分化成熟,功能维持和免疫应答;参与炎性反应,创伤愈合和肿瘤消长等.第一节细胞因子的分类按其主要生物学功能分类1.白细胞介素（interleukin,IL)淋巴细胞,单核细胞或其他非单个核细胞产生调节细胞间的相互作用,参与免疫调节,造血及炎性反应.2.干扰素（interferon,IFN）：I型，II型抗病毒,抗肿瘤,免疫调节,控制细胞增殖及引起发热等白细胞,成纤维细胞和活化T细胞产生3.肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）：α，β单核吞噬细胞和活化T细胞产生杀伤肿瘤细胞,参与免疫调节,发热和炎症的发生恶病质素α4.集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖分化,还可促进成熟细胞的功能.巨噬细胞CSF（M-CSF）、粒细胞CSF（G-CSF）、巨噬细胞/粒细胞CSF（GM-CSF）、干细胞CSF（SCF）、红细胞生成素（EPO）等。5.生长因子（growthfactor,GF）介导不同类型细胞生长和分化TGF-β,NGF,EGF等6.趋化因子（chemokine）对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族化学趋化活性,在细胞黏附,脱颗粒与生物活行介质释放,血管生成,造血细胞和免疫细胞发育,淋巴器官起源中起作用.第二节细胞因子的共同特性一理化特性绝大多数分子量为2.5×104糖蛋白。多以单体形式存在，少数为二聚体（如IL-12）或三聚体（如TNF）。多数编码基因为单拷贝基因,并由4~5个外显子和3~4个内含子组成.二产生特点多源性和重复性:一种细胞可产生多种不同的细胞因子.如单核巨噬细胞可以产生IL-1、6、8、10、TNFGM-CSFIFN-γ及TGF-β等.多种细胞在不同条件下亦可分泌同一种细胞因子,如IL-l主要由单核-巨噬细胞产生，B细胞、NK细胞、成纤维细胞分泌IL-l。瞬时性多由活化细胞产生三作用特点自分泌或旁分泌高效性：细胞因子与其受体以高亲和力结合，微量即可发挥作用。通过结合靶细胞上相应受体发挥作用。作用方式：自分泌，旁分泌，内分泌Autocrine(自分泌）TcellIL-2IL-2RParacrine(旁分泌）TcellIL-12IL-12REndocrine(内分泌）:IL-1,IL-6,TNFa与受体结合而发挥作用MfCD4NKIL-12RIL-12IL-12R作用的复杂性多效性重叠性：不同的细胞因子可作用于同一种细胞，产生相同或相似的生物学效应。协同性拮抗性网络性:细胞因子调节网络多样性:介导调节免疫应答,炎性反应,促进细胞增殖,分化成熟,刺激造血等非特异性:作用无选择性和针对性第三节细胞因子的生物学作用调节免疫应答在免疫应答识别阶段IFN可诱导MHC-Ⅱ类分子表达，促进抗原提呈；IL-10可起相反的作用，抑制抗原提呈在增殖和分化阶段IL-2、4、5、6等均可促进T、B细胞活化、增殖和分化，而TGF-β则起抑制作用在效应阶段趋化因子可趋化炎性细胞，巨噬细胞活化因子（如TNF-α，IL-1、IFN-γ、GM-CSF等）可使巨噬细胞活化，增强其吞噬和杀伤功能。刺激造血某些细胞因子如IL-3可刺激多能干细胞和祖细胞的增殖和分化；GM-CSF、G-CSF、M-CSF可促进粒细胞和巨噬细胞增殖分化；EPO则可促进红细胞生成与神经内分泌系统构成机体调节网络细胞因子对神经-内分泌的调节多种细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF等）可促进星形细胞有丝分裂；bFGF可参与神经元的分化、存活和再生，刺激神经胶质细胞移行。IL-1、TNF、IFN-γ等可诱导下丘脑合成和释放促皮质释放因子，诱导垂体释放ACTH，促进皮质激素的释放。IL-1、IL-6可直接作用于体温调节中枢引起发热。IL-1、TNF-α、IFN-γ可抑制甲状腺合成和释放甲状腺素。神经-内分泌系统对细胞因子的影响应急时交感神经兴奋，使儿茶酚胺和糖皮质内固醇释放增多，进而抑制IL-1、TNF的合成和分泌。参与细胞凋亡细胞因子直接诱导细胞凋亡TNF-α在体外可诱导肿瘤细胞、树突状细胞、大鼠肝细胞和小鼠胸腺细胞凋亡。IL-2可诱导抗原刺激后的TCRαβ细胞凋亡。IL-4可诱导IL-2、LPS激活的单核/巨噬细胞凋亡。细胞因子参与对细胞凋亡的调节Fas抗原与其配体或抗体结合后可介导细胞凋亡。IL-2、TNF、IFN-γ可促进Fas抗原的表达，从而介导细胞凋亡。某些细胞因子（如IL-1，IL-3，IL-5，TNF，GM-CSF等）可通过影响某些肿瘤原癌基因（c-myc,c-cos等）表达而参与调节细胞凋亡。某些细胞因子则可抑制细胞凋亡，如IL-3可阻止肥大细胞凋亡，IL-2，IL-7可抑制T细胞凋亡促进增殖。第四节细胞因子受体（cytokinereceptor,CKR）一、细胞因子受体结构和分类二、细胞因子受体中的共用链三、可溶性细胞因子受体胞外配体结合区、跨膜区、胞内区根据CKR三个区域cDNA序列及胞膜外区氨基酸序列的同源性和结构特征，将CKR分为：（一）造血细胞因子受体超家族（二）肿瘤坏死因子受体超家族（三）免疫球蛋白超家族受体（四）趋化因子受体一、细胞因子受体结构和分类CKR多为两个或两个以上的异源二聚体或多聚体，常包括特异性配体结合链和信号转导链。共用链：一条肽链参与多种CKR的组成，称为“共用链”，主要与信号转导有关。特异性配体结合链称为“私有链”。CK功能的重叠性主要是由CKR共用链决定的。二、细胞因子受体中的共用链细胞因子受体共用链三、可溶性细胞因子受体(sCKR)sCKR是CKR的一种特殊形式。sCKR的氨基酸序列与mCKR胞膜外区同源，仅缺少跨膜区和胞质内区。通过膜受体脱落或mCKR的不同剪接而形成。sCKR与细胞因子特异性结合，但亲和力一般比mCKR低。可溶性细胞因子受体形成机制sCKR生物学功能1.将细胞因子转运至机体相关部位，增加局部细胞因子浓度，有利于细胞因子在局部发挥作用。2.作为膜受体的清除机制,是使细胞对细胞因子的反应降低.3.与膜受体竞争结合细胞因子，下调相应细胞因子的作用。4.一些sCKR和相应细胞因子特异性结合后，再与靶细胞表面细胞因子受体的信号转导亚单位结合，上调相应细胞因子的生物作用。第六章第一节人白细胞分化抗原免疫细胞间相互识别及传递信息的物质基础是表达于细胞膜表面的功能分子，即细胞表面标志（surfacemarker），包括多种表面抗原、表面受体和其他分子。白细胞分化抗原(leukocytedifferentiationantigen,LDA)是指不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不同阶段及活化过程中出现或消失的细胞表面标志,多属跨膜糖蛋白,分为膜外区、跨膜区、胞质区。此类抗原除在白细胞表达外，也可在红系和巨核细胞/血小板谱系表达；亦广泛分布于血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞和神经内分泌细胞等非造血细胞。人白细胞分化抗原的鉴定与分类应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法,将不同实验室所鉴定的同一白细胞分化抗原归为同一个分化群（clusterofdifferentiation，CD），并以序号表示不同的分化群。CD也可指单克隆抗体群，但在实际研究中若无特别说明，CD主要是指分化抗原，即细胞膜分子的命名编号（1－339）。CD分子参与机体多种重要的生理和病理过程.第二节黏附分子黏附分子（adhesionmolecules,AM）是一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触、结合和作用的一类分子,多为糖蛋白。以配体-受体结合的形式发挥作用，使细胞间或细胞与基质间发生黏附，参与细胞的识别、活化、信号转导及生长、分化、迁移等过程，是免疫应答、炎症反应等发生的分子基础。分布广泛分布于几乎所有细胞表面,也可成为可溶性的黏附分子分布于细胞外基质中。据黏附分子结构特点可将其分为：（一）免疫球蛋白超家族（二）整合素家族（三）选择素家族（四）钙黏蛋白家族（五）其他黏附分子分类（一）免疫球蛋白超家族(IgSF)概念:是一类肽链折叠方式与Ig相似,其氨基酸组成与Ig高度同源的黏附分子，包括TCR、BCR，MHCI和MHCII类抗原等。功能:主要介导细胞间相互识别和作用及对抗原的识别。（二）整合素家族(integrinfamily)概念：一类主要介导细胞与细胞外基质黏附，使细胞得以附着形成整体的黏附分子。功能:主要介导细胞与ECM粘附，以及白细胞与血管内皮细胞黏附。（三）选择素家族(selectinfamily)全名是选择凝集素，包括L-、P-、E-选择素，配体是寡糖基团。功能:主要介导血液流动状态下白细胞与血管内皮细胞的局部黏附。（四）钙黏蛋白(cadherin)家族概念：一类依赖Ca2+抵抗蛋白酶水解作用,介导细胞间相互聚集的黏附分子；目前已知的钙黏素家族共有3个：E-cadherin（见于成人上皮细胞）、N-cadherin（见于成人神经组织）、P-cadherin（见于胎盘和上皮组织）等.功能：参与介导同型细胞间的黏附作用；调节胚胎形态发育和实体组织形成与维持。功能参与免疫细胞的发育、分化、免疫应答和免疫调节炎症过程中介导白细胞与血管内皮细胞黏附促使淋巴细胞归巢粘附分子与肿瘤参与伤口愈合和血栓形成下一讲主要组织相容性复合体