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低危MDSrHuEPOEPO在MDS治疗中的应用骨髓增生异常综合征简介主要内容EPO使用理由:减少输血/铁过载EPO兴衰史外周血细胞水平异常低下(贫血,出血,感染)血细胞功能和形态异常(发育不良)恶性克隆中可能存在细胞遗传学异常恶性克隆细胞逐渐取代正常造血临床主要特征是无效造血约80%的MDS患者被贫血症状困扰,生活质量严重下降预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞5%5-10%—11-20%21-30%染色体异常良好中间不良——血细胞减少0-1系2-3系———危险度分组积分低危0中危-10.5–1.0中危-21.5–2.0高危≥2.5染色体核型预后良好核型正常–Y5q-20q-预后不良核型复杂核型异常(≥3种异常),7号染色体异常预后中间核型其他核型异常核型低危型注:血细胞减少指:N1.8×109/L,Hb100g/L,PLT100×109/LIPSS危度分组低危中危-1中危-2高危积分00.5–1.01.5–2.0≥2.5AML转化率19%30%33%45%25%患者转白时间(年)9.43.31.10.2中位生存时间(年)5.73.51.10.4EPO在MDS治疗中的应用减少因贫血、白细胞少、血小板少引起的并发症提高患者的生存质量延缓或防止白血病转化MDS国际工作组(IWG2006)低危组MDS的治疗目标--控制症状较低危MDS患者的主要治疗目标是提高外周血细胞计数和改善患者生活质量QoL贫血患者的一线治疗:非5q-综合征患者,首选EPO(3万单位/周-8万单位/周),联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)能进一步提高疗效,中位起效时间为8~12周,中位疗效维持时间约2年。5q-综合征患者首选来那度胺,起始剂量为10mg/d,连用3周,然后停用1周,若患者有p53基因突变,则可能需采用更强烈的治疗。贫血患者的二线治疗:非5q-综合征患者EPO治疗失败(原发无效或起效后复发),可选用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)±环孢素,HMA或来那度胺。5q-综合征患者可选用HMA或allo-HSCT。中性粒细胞减少和血小板减少的治疗:中性粒细胞减少性发热患者在使用抗感染药物的基础上可加用G-CSF。症状性血小板减少可参加诸如血小板生成素(TPO)受体激动剂、ATG或阿扎胞苷等临床试验。支持治疗和去铁治疗:是否输注红细胞主要依据患者的主观症状及其对QoL的要求来定,一般不主张预防性血小板输注,对中性粒细胞减少患者也不推荐预防性使用抗生素和(或)G-CSF。较低危患者如果红细胞输注量超过了40~120单位,或血清铁蛋白超过1000mg/L~2500mg/L,或磁共振成像(MRI)心脏T2显著降低应进行去铁治疗。此外,拟接受allo-HSCT的患者如有铁过载应尽早接受去铁治疗。去铁治疗药物可选择甲磺酸去铁胺或地拉罗司。研究背景入组112例无输血史的低危组MDS患者(按IPSS预后积分系统),给予ESAs±G-CSF治疗至少12周(rHuEPOα60000IU,qw或Darbepoetin300µg,qw)研究设计分组描述将患者按诊断至采取ESAs治疗的时间间隔不同分为两组,一组≥6个月,另一组6个月.两组在年龄,性别,WHO分型,核型,IPSS分组,骨髓原始细胞%,治疗前内源性EPO水平和Hb水平,以及具体的ESAs药物种类方面均无组间差异(P0.05)探讨ESAs启动时机对ESAs应答,输血依赖发生时间,疾病进展和生存的影响。研究目的诊断至启动ESAs时间间隔≥6个月诊断至启动ESAs时间间隔6个月患者占比(%)一项回顾性研究,入选129名MDS患者,随访其使用EPO+G-CSF的长期结局;并以272例未接受任何治疗的MDS患者作为对照组。两组在同一时期入选。EPO+G-CSF对预后具有积极影响,患者输血需求降低或消失同时不增加转白风险评估EPO+G-CSF治疗对MDS患者生存和转白率的影响EPO+G-CSF起始治疗阶段12-18周;维持治疗期减量至最低有效剂量JCO2008,26:3607-13研究概况目的给药方案结论长期使用EPO有生存率方面的收益JaderstenatalJCO2008,26:3607-13了解EPO对MDS患者改善贫血的疗效和EPO对MDS远期安全性和预后的影响目的研究设计治疗方案结论与支持治疗组相比,EPO±G-CSF可显著改善贫血。一项多中心有阴性对照的前瞻性研究,治疗组(n=53),最佳支持治疗为对照(n=57)Blood.2009;114:2393-2400显效和有效标准:按IWG2000MDS疗效标准Blood.2009;114:2393-2400Week0Week16Week32Step1EPO,150U/kg,qd+支持治疗ArmB(n=53)支持治疗ArmA(n=57)无效有效无效有效+G-CSF1ug/kg,qd维持治疗至12个月维持治疗至12个月+EPO,150U/kg,qdStep3Step2无效有效EPO,300U/kg,qd+G-CSF维持治疗至12个月Step4Blood.2009;114:2393-2400在治疗16周时(step1),治疗组仍接受输血的患者比例为29%,对照组为51%。因无效而从对照组转入治疗组(step2)的23例中,有7例(30%)产生红细胞生成应答。因无效而接受step3(EPO+G-CSF)治疗的27例患者中,有6例(22%)产生红细胞生成应答。因无效而接受step4(剂量加倍的EPO+G-CSF)治疗的12例患者中,有6例(50%)产生红细胞生成应答。Blood.2009;114:2393-2400显效:输血依赖者在过去4周不再有输血需求;不依赖输血者△Hb≥20g/L或Hb≥120g/L有效:输血依赖者在过去4周的输血需求减少50%以上;不依赖输血10g/L<△Hb≤20g/L.总有效率:显效+有效Blood.2009;114:2393-2400总的不良事件发生率是比较低的,组间比较无显著差异。治疗组有一过性的血小板减少13例,极显著多于对照组(P0.001),但这13例中的7例在疗前Plt均70,000/mm3。治疗组高胆红素血显著多于对照组(P=0.002)治疗组有1例3级的心血管不良事件(充血性心衰)。治疗组有1例深静脉血栓。一项自身前后对照的多中心研究,入选133例MDS患者研究概况目的给药方案结论该EPO用量方案可显著改善贫血并提高生活质量探索可提高Hb应答率和生活质量的改良EPO用法40000U/次,biw,X4周;随后40000U/次,qw,X4周;维持治疗至24周显效:输血依赖者在过去4周不再有输血需求;不依赖输血者△Hb≥20g/L或Hb≥120g/L有效:输血依赖者在过去4周的输血需求减少50%以上;不依赖输血10g/L<△Hb≤20g/L.总有效率:显效+有效EPO有效改善低危MDS患者贫血0246810week4week8FACT-An增量FACT-fatigue增量评分增幅(分)平稳改善Hb水平减少输血需求显著改善生活质量评分对MDS的AML归转率无负面影响,同时具有生存获益EPO应用小结EPO使用理由:减少输血/铁超载吸收以铁蛋白的形式储存在肝细胞和巨噬细胞脾脏的巨噬细胞吞噬衰老的红细胞,回收再利用铁在骨髓:血红蛋白/红细胞生成ShanderA,etal.VoxSang.2009Oct;97(3):185-97.每1单位红细胞中含大约200mg铁1位输血依赖性贫血患者每个月需要2单位的红细胞输注,一年大约24单位(含铁约4.8g),比人体正常的含铁量(3~4g)多累计输血20单位即可发生铁超载铁超载诊断标准:排除活动性炎症、肝病、肿瘤、溶血和酗酒等因素的影响后,SF1000µg/L诊断为铁超载30SiddiqueA,etal.AlimentPharmacolTher.2012Apr;35(8):876-93.有试验报道:90%的患者出现皮肤色素沉着黑色素和/或铁沉积在表皮的基底层和周围汗腺,造成皮肤色素沉着31韩巍,等.国外医学(卫生学分册),2008,35(1):52-56.ShanderA,etal.JClinAnesth.2012Aug;24(5):419-25.铁超载活性氧中间体导致脂质过氧化损伤影响T细胞和肝脏枯否细胞的功能肝细胞损伤及肝细胞核的变形输血依赖性患者两年内可发展为门脉纤维化十年之内发展成肝硬化不及时治疗病理表现:肝小叶周边肝细胞与胆管上皮内有大量含铁血黄素沉积、少量炎性细胞浸润、汇管区与门脉分支周围纤维化,随着病情发展纤维间隔扩展伸延,形成假小叶伴肝细胞坏死32铁超载血清蛋白饱和度血液中未与转铁蛋白结合的铁自由基产生损害生物分子心肌细胞功能损伤甚至死亡长期输血的年轻患者,可能在二三十岁就出现心律不齐或难治性心衰病理表现:病变表现为心肌纤维主要呈颗粒变性、胞核固缩。某些区域心肌z线结构模糊,横纹结构不清、疏松化,间质内吞噬铁质的吞噬细胞弥散分布,肌束间有轻度纤维化顾伊丽等.中国实用内科杂志,2010,30(12):1141-1142一项纳入2001-2005年292例日本患者的回顾性研究分析,结果显示:心衰肝功能衰竭其它6.7%24%图1:75例死亡患者中,心衰或肝功能衰竭者分别占24%、6.7%,这些患者中97%的血清铁蛋白>1000ug/LTakatokuM,etal.EurJHaematol.2007Jun;78(6):487-94.0100200300AB289.2160.7图2:死于心衰或肝功能衰竭者(A)RBC输注单位比死于其它原因的患者(B)多P=0.0033输血、铁超载与致死性并发症密切相关34一项回顾研究性分析了467例MDS患者(以WHO标准诊断分型)的预后因素,结果显示:结果HRP输血依赖性患者的OS明显低于非输血依赖的患者2.16<0.001输血依赖性患者的LFS明显低于非输血依赖的患者2.02<0.001继发性铁超载明显影响了OS,血清铁蛋白每上升500µg/L,风险增加30%1.36<0.001平均每月输注的红细胞量对RA/RARS和del(5q)患者的OS也有明显负面影响1.54<0.001平均每月输注的红细胞量对RCMD/RCMD-RS患者的OS有明显负面影响1.45=0.03MalcovatiL,etal.JClinOncol,2005,23(30):7594-760335生存时间(月)累计生存比率每月输入红细胞量(U)1.MalcovatiL,etal.JClinOncol,2005,23(30):7594-7603同一试验RBC输血MDS患者的生存期与PRBC的输注量负相关EPO用法用量介绍益比奥,40000-60000U/次,1-3次/周,皮下注射。至少连续应用8周环形铁粒幼细胞15%且血清EPO≤500mU/ml连续应用益比奥8周后,如果Hb上升值<1.5g/dl,加用G-CSF1-2ug/kg,1-3x/周,皮下注射。至少连续应用8周。环形铁粒幼细胞≥15%且血清EPO≤500mU/ml在治疗之初就合并使用G-CSF1-2ug/kg,1-3x/周,皮下注射。至少连续应用8周。按需补充静脉铁剂治疗期间两组受试者如出现血清铁蛋白低于100ng/ml或转铁蛋白饱合度低于20%,应补充静脉铁剂。益比奥,6-8万/周[1,2,3,4]10000U,qd或20000U,tiw或40000U,biw1.Blood2004104:321-3272.Blood2005106:803-8113.AnnHematol200584:167–1764.AnnHematol(2008)87:527–536靶目标值为12g/dl;(CKD肾性贫血诊疗中国专家共识2014版11g/L)8周为一个疗效评价最小单位,因此请至少持续应用8周;8周内Hb升幅≥1.5g/dl者,减量至最小耐受剂量维持治疗,不停药;8周内Hb升幅1.5g/dl者,加用G-CSF1-2微克/kg,1-3x/周,皮下注射,再连续应用8周。如治疗期间Hb
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