镇痛

第十九章镇痛药analgesics苏州大学医学部药学院药理学系盛瑞第四篇中枢神经系统药理学疼痛!!!•疼痛是多种原因引起、使患者感受痛苦的一种症状，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。是机体受到伤害性刺激的保护性反应。缓解疼痛•缓解疼痛的药物–镇痛药(analgesics)–解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesicsandantiinflammatorydrugs)•镇痛药的特点–镇痛作用强–对呼吸有抑制作用–反复应用易成瘾镇痛药分类•阿片类镇痛药–阿片生物碱：吗啡，可待因–人工合成镇痛药：哌替啶•其他镇痛药第一节阿片类镇痛药阿片受体•1962年：我国学者邹冈、张昌绍发现morphine的镇痛部位在第三脑室周围•1973年：脑内、脊髓内存在阿片受体•1975年：从猪脑中分离出两种脑啡肽（甲啡肽、亮啡肽），其在脑内的分布与阿片受体一致；•1993年：阿片受体分子克隆成功阿片受体和内阿片肽•μ：μ1，μ2•δ：δ1，δ2•κ：κ1,κ2,κ3内啡肽(endorphin)脑啡肽(enkephalin)强啡肽(dynorphin)痛觉信号的传递岛叶皮层体感皮层前扣带皮层镇痛作用机制岛叶皮层体感皮层前扣带皮层2Spinalsitesofactionofopiodsandsomeotheranalgesicagents镇痛作用机制促K外流阿片受体分布与吗啡药理作用的关系•丘脑内侧、脊髓胶质区、脑室及导水管周围灰质–痛觉整合及感受•边缘系统及蓝斑核–情绪及精神活动（欣快、成瘾的作用部位）•延髓孤束核–咳嗽反射、呼吸中枢•中脑盖前核–缩瞳•脑干极后区、迷走神经背核–胃肠活动（恶心、呕吐反射）吗啡（morphine）烯丙基拮抗药吗啡可待因药理作用•中枢神经系统•兴奋平滑肌•心血管系统•抑制免疫外周作用镇痛和镇静•镇痛作用强，钝痛锐痛•镇痛作用久：4hr•镇静作用：→紧张情绪↓•欣快感各种剧痛（术后、严重创伤、心梗、癌症等）呼吸抑制•机制–降低延髓呼吸中枢对CO2的敏感性–直接抑制脑桥呼吸调节中枢•表现–小剂量：呼吸变慢变深–大剂量：呼吸慢而浅、致死治疗心源性哮喘中枢神经系统的作用•镇咳：抑制延脑咳嗽中枢，多用可待因•催吐：兴奋延脑CTZ•缩瞳：兴奋中脑顶盖前核阿片受体→针尖样瞳孔•影响神经内分泌兴奋平滑肌Morphine胃肠平滑肌痉挛，蠕动减弱便秘降低子宫张力延长产程支气管收缩哮喘胆道括约肌收缩胆绞痛用于急慢性腹泻阿片酊或复方樟脑酊对心血管系统的作用•血管舒张，引起体位性低血压–促组胺释放–抑制血管运动中枢•降低心肌耗氧量：模拟缺血预适应•升高颅内压–抑制呼吸，CO2潴留，脑血管扩张药理作用•中枢神经系统–镇痛镇静–抑制呼吸–镇咳–催吐–缩瞳•兴奋平滑肌•心血管系统•抑制免疫临床应用•疼痛(pain)•心源性哮喘•腹泻(diarrhea)镇痛•用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤等•心肌梗塞引起的剧痛：镇静和扩血管•内脏绞痛：＋阿托品急性左心衰竭心输出量减少心室腔内残余血量增多肺淤血、肺水肿换气障碍血中CO2分压升高呼吸中枢过度兴奋喘息状态心源性哮喘心源性哮喘吗啡治疗心源性哮喘•抑呼：降低呼吸中枢对CO2的敏感性，呼吸变慢•扩血管：降低外周血管阻力，降低心脏前后负荷•镇静：消除患者焦虑和紧张情绪禁用于支气管哮喘不良反应•一般不良反应–恶心、呕吐、便秘、体位性低血压•急性中毒–呼吸抑制、针尖样瞳孔、血压下降至休克–人工呼吸、吸氧、纳洛酮•成瘾性(addiction)和依赖性（dependence）成瘾性(addiction)依赖性（dependence）•戒断症状：兴奋、失眠、腺体分泌增加、震颤、呕吐、腹泻、焦虑、瞳孔散大、虚脱、意识丧失•机理：负反馈、蓝斑放电→NE释放成瘾的治疗•冷火鸡疗法(cold-turkeywithdraw)•替代递减疗法–美沙酮(首选)、丁丙诺啡–可乐定•阿片受体拮抗剂:纳曲酮、纳洛酮对预防阿片类依赖者脱毒后的复吸具有肯定的辅助治疗作用可待因（codeine)•镇痛1/10、镇咳1/4•镇静不明显•欣快性和成瘾性弱•典型的中枢镇咳药–用于无痰干咳剧烈频繁咳嗽复方磷酸可待因——联邦止咳露第二节人工合成的阿片类镇痛药哌替啶(pethidine,度冷丁,dolandine)•药理作用–弱：镇痛为吗啡1/10，无镇咳及止泻–维持时间短（2～4hr），不影响产程–成瘾性小•临床应用–剧痛，可用于分娩止痛–心源性哮喘–人工冬眠•不良反应及禁忌症与吗啡相同其他镇痛药芬太尼激动剂强（吗啡的100倍）剧痛、神经安定镇痛术、大面积烧伤换药、小手术药物影响受体特点用途美沙酮激动剂强、成瘾慢剧痛、治疗吗啡的成瘾镇痛新(喷他左辛)部分激动剂弱、成瘾小、Bp↑个体差异大慢性疼痛注：非麻醉管理药品罗通定无弱无成瘾性慢性钝痛阿片受体拮抗剂纳洛酮（naloxone)•对3型阿片受体都有拮抗作用•加速诱发吗啡成瘾者戒断症状，可用于吸毒成瘾者的诊断•适用于吗啡类镇痛药的急性中毒思考题•临床应用镇痛药物有哪几类,对不同程度疼痛应如何选择镇痛药物?•吗啡的药理作用及临床应用有哪些？胆绞痛和肾绞痛用吗啡合适吗？为什么？•吗啡等镇痛药产生成瘾性的机理及防治措施？•吗啡为什么可用于治疗心源性哮喘？而禁用于支气管哮喘？