软组织肉瘤放疗价值

第十一章软组织肉瘤的放疗第二节软组织肉瘤的放疗价值一四肢肉瘤的放射治疗：标准治疗模式的建立1.治疗标准的建立未采用辅助放疗手段之前，四肢肉瘤患者治疗往往采用截肢，病人生理和心理伤害较大，局部复发少见，40%患者死于转移转移。自70年代，数个大型临床试验采用局部广泛切除辅以术后放疗，结果显示局部控制与截肢无明显差异，远地转移无增加。自此，局部广切+放疗成为可手术切除四肢肉瘤患者标准治疗模式，但是，放疗的时机、最佳治疗模式及低度恶性肉瘤放疗的意义尚未达成统一意见。下表为目前美国软组织肉瘤治疗规范。美国软组织肉瘤治疗规范分期推荐治疗Ⅰ四肢手术，如切缘近/阳性行术后放疗Ⅱ-Ⅲ四肢手术+术前或术后放疗Ⅳ肺转移病灶4个，如原发病灶得到控制，可考虑手术，否则考虑支持治疗、化疗、姑息行手术切除或三维立体放疗腹膜后肉瘤手术±术中放疗（12-15Gy）→术后外照射45-50Gy。或术前同步放化疗→手术→术中放疗补量。硬纤维瘤手术如切缘阳性，加术后放疗（50Gy）如无法手术，放疗（56-60Gy）首次证实辅助放疗可改善四肢肉瘤患者功能的随机临床试验由RosenbergSA教授完成，43例发生于四肢高度恶性肉瘤患者，随机分为截肢组、保肢手术+放疗组（50Gy），保肢手术采用局部广切术，切除肉眼可见肿瘤加数厘米周围正常组织，如肿瘤外假包膜与主要神经血管组织关系密切，则仔细分离并保留这些组织。两组术后均行辅助化疗，方案为CAM（CTX/ADM/MTX）。保肢组有4例患者术后复发，但是，两组无病存活率和总体生存率无明显差异；尤其重要的是术后切缘状态与局部复发并无明确相关性，提示术后放疗的重要性，但是，术后放疗不能完全取代不完整手术，广切术并且有足够的手术切缘仍是非常关键的，因为术后切缘阳性的患者尽管给予术后放疗，局部复发率仍较高。1998年Rosenberg等人研究结果进一步肯定保肢术加术后放疗的价值。该研究将发生于四肢的软组织肉瘤患者随机分为保肢术后加或不加放疗两组，所有患者均接受辅助化疗。放疗组局控率100%，无复发；而未放组局部失败率22%。其中26例低度恶性者，放疗组中复发率为4.6%，未放组为31.4%。提示术后放疗不仅对高度恶性有益，对低度恶性者也有价值。无论高度恶性肉瘤还是低度恶性者，接受术后放疗后二者长期生存率无明显差异。可见保肢手术加术后放疗可达到截肢手术的疗效，保肢术后辅助放疗可明显降低局部复发率，成为标准治疗模式，但是放疗并未提高总体生存率。总的看来，软组织肉瘤对放疗不敏感，由于这类肿瘤只有假包膜，不能真正起到限制肿瘤向周围侵润的功能,在假包膜外的正常组织中可能有微小瘤灶的转移，单纯肿瘤切除后局部复发率高达40-78%，即使行局部广泛切除术术后复发率仍高达20-40%。而手术又不能无限制扩大，必须保留足够的正常组织以保证基本的功能，否则只能考虑截肢术，截肢本身虽是复发率最低的术式，但是，对患者的生理和心理的影响却是最大的。近年四肢软组织肉瘤治疗发生了明显的变化，已从单一的手术治疗转变为手术和放疗联合治疗的模式。综合治疗的优点在于手术可将肉眼可见的肿瘤清除掉，而肿瘤周围潜在的亚临床病灶如手术完全清除则创伤太大，而60Gy左右中等剂量放疗可控制显微病灶而避免因扩大手术所造成的残疾，也可避免单一放疗超高剂量所带来的严重放疗并发症，达到既可控制肿瘤又可保留良好肢体功能的目的。近年国内外各研究报道手术与放疗综合治疗的5年局部复发率在7-28%，5年生存率在60-77%，大于90%患者保留了良好的肢体功能。明确术后放疗的适应症可以避免过度放疗，根据1991年Karakousis和1992年Geer等人研究结果目前NCCN指南推荐四肢肉瘤高度恶性、低度恶性中瘤体大于5厘米、切缘近或阳性者行术后放疗。美国Yang等人报道一组随机研究，入组条件为手术切缘阴性或有微小残留的患者，术后放疗剂量63Gy，中位随访期为10年，高度恶性者单独手术组术后局部控制率为78%，术后放疗组为100%；低度恶性者分别为65%和95%，术后放疗组与单纯手术组的总体生存质量无显著差异。上海钱永章等人报道100例软组织肉瘤患者5年局部复发率为6%，生存率为59.6%。易俊林等报告肢体软组织肉瘤患者局部切除组5年复发率为96.5%，扩大切除组为70.6%，术后放疗组为31.6%，有显著性差异；手术组5和10年生存率分别为65.3%和43.1%，手术和放疗综合治疗组分别为62.3%和44.5%，统计学无明显差异。在一些研究中，年龄也对局部复发率有影响。1992年Geer等人报告一组回顾性研究结果显示年龄大于50岁是局部复发的独立预测因素因子。1993年LeVay等人一组回顾性研究也显示年龄小于50岁局部复发率较低。当然，两项研究均为回顾性研究，分析结果受其他因素干扰较多，如老年人中高度恶性者较多。2软组织肉瘤放射敏感性的研究以往人们一直认为软组织肉瘤对放射线高度抗拒的恶性肿瘤。Suit和Spiro所指这样的观点建立在深部X线机和钴-60时代，只能给予中等放疗剂量，而且早期放射生物学家观点认为分化及生长缓慢的肿瘤对放射线敏感性较差，但是随着放射生物学的发展人们观点已有很大的改变，早期的观点在多数情况下不正确。纽约纪念医院、麻省总医院和芝加哥大学的研究结果显示软组织肉瘤细胞系单次2Gy照射后细胞存活系数（SF2）范围在13%~54%间，与乳腺腺癌相近（44%），比头颈部鳞状细胞癌比例低（26%）。其它试验显示肿瘤大小与局部控制率存在相关性。RainaldiG采用MG-63肉瘤微细胞球分别照射5和30Gy，研究发现5Gy照射后肉瘤细胞主要表现为凋亡，而照射30Gy后主要表现为坏死。在凋亡过程中，bcl-2、bax和bcl-xl发挥重要作用。人骨肉瘤细胞系OHS-s1和骨髓细胞分别受到常规X线照射和粒子照射，二者的D0分别为0.33Gy和1.18Gy（X射线），0.86Gy和1.71Gy（粒子照射）。二者的RBE分别为3.43和1.55。结果显示重粒子照射对肉瘤细胞的杀伤效应较高能X射线强。3.软组织肉瘤标准治疗模式的预后影响因素分析尽管手术与放疗联合治疗成为标准治疗模式，但是因为软组织肉瘤是一组由不同类型肿瘤组成的发生于间叶组织的恶性肿瘤，治疗方式又有所差异，其预后影响因素的分析对其有及其重要的价值。考虑肿瘤转移和局部复发方面，肿瘤组织学分级、肿瘤大小和肿瘤侵犯深度是预后影响因素，且这些因素已纳入美国AJCC肉瘤分期系统；病理亚型不同及发病部位对预后的影响尚有争议。影响局部控制的因素尚不十分明确，一般认为手术镜下切缘阳性与否与局部控制密切相关，局部既往复发、老年患者、肿瘤位于腹膜后及头颈部、组织学分级差和组织学亚型也认为与局部控制有关，尚有争议。2003年Zagars等人分析自1960年至1999年收治于美国MDAnderson癌症中心的1225例软组织肉瘤患者资料，所有患者均采用手术加放疗模式治疗，平均随访时间为9.5年，5年局部控制率为83%，与局部复发相关的因素包括手术切缘阳性或不确定、肿瘤位于头颈部及躯干深部、复发病变、年龄大于64岁、病理亚型（恶性纤维组织细胞瘤、神经源性肉瘤和表皮样肉瘤）、肿瘤最大径大于10厘米和组织学分级差；5年无转移生存率为71%，与远地转移密切相关的因素包括：组织学Ⅲ、Ⅳ级、肿瘤大于5厘米和病理亚型（平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤和表皮样肉瘤）；5年肿瘤特异生存率为73%，与肿瘤特异生存相关的因素包括组织学Ⅲ、Ⅳ级、肿瘤位于头颈部及躯干深部、肿瘤大于5厘米、年龄大于64岁、病理亚型（横纹肌肉瘤、透明细胞肉瘤和表皮样肉瘤）和手术切缘阳性或不确定。发生于四肢的软组织肉瘤术后复发对预后的影响尚无明确结论，一些回顾性研究提示二者有密切的相关性。Rosenberg等人报告一组随机研究，将患者随机分为截肢组和保肢手术加术后放疗组，尽管保肢+放疗组中有20%患者出现复发，但是，两组预后无明显差异。美国纪念医院Brennan等人将发生于四肢的软组织肉瘤患者随机分为单一手术和手术+组织间照射两组，结果显示综合治疗组可降低中高度恶性软组织肉瘤术后复发率，但是，两组总体生存率无明显差异。Eilber等人于2003年分析753例软组织肉瘤患者，其中607例为原发肿瘤，146例为局部复发肿瘤。607例患者中577例（95%）行保肢术，有63例出现复发（10%），复发患者中38%需行截肢，51%需再次手术切除，7%因全身转移未行手术。而146例复发患者中，87%行保肢术，13%行截肢术，保肢术后20%患者出现复发，二次复发患者34%需截肢，41%可行保肢切除，21%因出现转移未行手术。全组5、10年局部复发率分别为12%和14%。对于首次治疗患者局部复发高危因素主要有恶性外周神经鞘瘤、高度恶性及年龄大于50岁；对复发患者二次保肢手术，局部复发高危因素为辅助化疗。在全组患者中有18例镜下切缘阳性，这些患者的术后复发率增加，提示切缘状态也与复发密切相关。Eilber研究显示复发与肿瘤预后有密切相关性，在第一组中复发的患者40%在复发后2年内死亡，一旦患者出现复发，与未复发患者相比生存率相差3倍，因而，出现复发后应强化治疗手段，以改善患者的生存。尽管Eilber提到切缘与复发的关系，但是病例数较少，尚无法得出明确结论。MDAnderson癌症中心Zagars等人分析自1960年至1999年收治的1225例软组织肉瘤患者，其中559例可见大体肿瘤，666例大体肿瘤已切除，作者主要分析后面666例患者情况。在666例患者中295例行重新切除，其中46%仍有肿瘤残留，其中28%为大体下残留；重新切除后257例（87%）切缘阴性，35例（12%）切缘阳性。未行二次切除患者中切缘阴性者为117例（32%），47例阳性（13%），不确定为207例（占56%）。二次手术组5、10和15年局部控制率分别为85%、85%和82%，而未行二次切除的患者则分别为78%、73%和73%。而且两组间无病存活率和无转移生存率也存在显著差异。由Zagars研究可看出局部切缘对局部控制和无病存活率有明显影响。对切缘阳性或切缘不确切的患者，即使采用术后放疗60Gy，局部复发率仍较切缘阴性的患者为高，对这类患者采用更高剂量放疗可能有益，如增加至64-68Gy复发率确有下降。那么，有人提出对于发生于四肢的软组织肉瘤患者如果手术完整切除且切缘阴性是否还需放疗？2008年Cahlon等人报告一组病例分析，自1982年至2002年收治于美国纪念医院的200例患者，均采用保肢手术且切缘阴性，所有患者均未行术后放疗。全组病例随访82个月，5年局部复发率为9%。多因素分析显示老年人、Ⅲ期及组织学类型。滑膜肉瘤、纤维肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤的局部复发率分别为19%、18%和11%。年龄大于等于50岁及小于50岁的局部复发率分别为15%和5%。分期Ⅲ期患者5年局部复发率为26%，而Ⅰ、Ⅱ期患者复发率为7%。据此Cahlon将所有患者分为三组：无危险因素组（Ⅰ、Ⅱ期，且年龄小于50岁），复发率4%；1个危险因素（Ⅲ期或年龄大于等于50岁），局部复发率12%；两个危险因素组（Ⅲ期且年龄大于等于50岁），局部复发率31%。可见对于四肢软组织肉瘤患者，术后放疗的指证不应单纯依赖于术后病理切缘阴性与否，更应采用个性化手段，依据局部复发危险因子进行分层处理，决定是否补加术后放疗。二四肢软组织肉瘤术前放疗与术后放疗的比较尽管对于大的和高度恶性四肢肉瘤手术加放疗成为标准治疗模式，但是，放疗给予时间却存在争议，术前放疗肿瘤组织未经手术干扰血液供应及相应的氧合情况较好，剂量相对较低DT50Gy、射野相对较小可降低正常组织损伤，且对于边缘切除的肿瘤经术前放疗后可能缩小进而可手术切除，这些是术前放疗的优点。当然，部分学者仍支持术后放疗，主要原因有：1）术前放疗增加手术伤口愈合的问题，2）放疗后副作用对随后手术进程的影响，3）术前放疗后肿瘤病理学有改变，可影响病人评价。2002年加拿大O’Sullivan等人报告一项随机研究比较术前和术后放