从2010年中国2型糖尿病防治指南更新谈起(医院讲课)

与时俱进、顺势而行从2010《中国2型糖尿病防治指南》更新谈起1为进一步规范糖尿病治疗指南声明相继亮相，新指南出台2011.1美国糖尿病学会(ADA)——推出新指南国际糖尿病联盟和(IDF)世界卫生组织(WHO)——指南修订正在进行中国2型糖尿病防治指南(2010版)讨论稿——2010年CDS年会亮相2011.9月正式版由北京大学医学出版社出版。新指南讨论稿颁布22010年《中国糖尿病防冶指南》更新要点一览•中国糖尿病患病率•中国糖尿病诊断标准•糖尿病控制目标•高血压控制目标•新型降糖药物在中国的上市•降糖药物的选择及高血糖治疗流程•胰岛素起始治疗的选择•手术治疗糖尿病•特殊人群的血糖控制•抗血小板及下肢血管病变的治疗3•中国糖尿病患病率4中国2型糖尿病及IGT患病率显著上升0.670.83.24.79.78.202468101212198019962007-2008患病率(%)IGTDM中国糖尿病人群数量占据全球的1/32.53.23.24.89.711.0024681012199419962007-2008YangWetal.NEnglJMed,2010,362(12):1090-1101.ChinJEpidemiol,1998,19(5):282-285.杨文英,BullMedRes,2002,31(10):26-27.52010《指南》更新之一：中国糖尿病患病率高达9.7%•中国糖尿病人群数量占据全球的1/3；•2008年的调查结果显示，在20岁以上的成人中，年龄标化的糖尿病患病率为9.7%，而糖尿病前期的比例更高达15.5%；城市仍高于农村。•每4个中国成年人中就有1个高血糖状态者•中国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育（美国是48%)；•在我国患病人群中，2型糖尿病占90％以上，1型糖尿病约占5％，6•中国糖尿病诊断标准72010《指南》更新之二：中国暂未将HbA1c列入糖尿病诊断标准我国目前采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准静脉血浆葡萄糖水平mmol/L（mg/dl）1.糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降）加1)随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖）或2)空腹血糖（空腹状态至少8小时没有进食热量）或3)葡萄糖负荷后2小时血糖2.无糖尿病症状者需另日重复检查明确诊断≥11.1（200）≥7.0（126）≥11.1（200）注：随机血糖不能用来诊断IFG或IGT，只有相对应的2小时毛细血管血糖值有所不同：糖尿病：2小时血糖≥12.2mmol/L(≥220mg/dl)IGT：2小时≥8.9mmol/L(≥160mg/dl)且＜12.2mmol/L(＜220mg/dl)2010《中国2型糖尿病防治指南》8•糖尿病控制目标9血糖（mmol/L）*空腹3.9–7.2mmol/l(70–130mg/dl)•非空腹_10.0mmol/l(180mg/dl)•HbA1c（%）7.0•血压（mmHg）130/80•HDL-C（mmol/l）男性1.0(40mg/dl）女性1.3(50mg/dl）•TG（mmol/l）1.7(150mg/dl）LDL-C（mmol/l）•未合并冠心病2.6（100mg/dl）•合并冠心病1.8(（70mg/dl）•体重指数（BMI，kg/m2）24•尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性2.5（22mg/g）女性3.5（31mg/g）或尿白蛋白排泄率20μg/min（30mg/d）•主动有氧活动（分钟/周）≥150中国2型糖尿病的控制目标102010《指南》更新之三：糖尿病控制目标：HbA1c7.0%新版指南：HbA1c的控制目标应小于7.0%选定7.0%源于循证医学证据与IDF即将颁布的新指南保持一致多项大型循证医学研究（如UKPDS、DCCT等）证明，HbA1c降至7%能显著降低糖尿病微血管并发症发生率，HbA1c进一步降低可能对微血管病变有益，但低血糖甚至死亡风险有所升高三项大型临床研究（VADT、ADVANCE和ACCORD）表明，从死亡风险考虑应选择较安全的HbA1c范围2010《指南》更新之三：糖尿病控制目标：HbA1c7.0%新版指南：HbA1c的控制目标应小于7.0%11•降糖药物的选择及高血糖治疗流程12一、口服降糖药物•高血糖的药物治疗多基于2型糖尿病的两个主要病理生理改变——•口服降糖药物根据作用效果的不同，可以分为促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂）和非促胰岛素分泌剂（双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂）。•磺脲类药物、格列奈类药物、直接刺激胰岛素分泌；DPP-4抑制剂通过减少体内GLP-1的分解而增加GLP-1增加胰岛素分泌的作用；•噻唑烷二酮类药物可改善胰岛素抵抗；双胍类药物主要减少肝脏葡萄糖的输出；α-糖苷酶抑制剂主要延缓碳水化合物在肠道内的吸收。胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。13•2型糖尿病是一种进展性的疾病，在2型糖尿病的自然病程中，胰岛β-细胞功能随着病程的延长而逐渐下降，胰岛素抵抗的水平变化不大。因此，随着2型糖尿病病程的进展，对外源性的血糖控制手段的依赖性逐渐增大。在临床上常常需要口服药间的联合治疗。•糖尿病的营养治疗和运动治疗是控制2型糖尿病高血糖的基本措施。在上述措施不能使血糖控制达标时应及时采用包括口服药物治疗在内的药物治疗。14二甲双胍•目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍。双胍类药物主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。•许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。临床试验显示，二甲双胍可以使HbA1c下降1%-2%并可使体重下降。•在UKPDS试验二甲双胍还被显示可减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡。单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖，但二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性。•二甲双胍的主要副作用为胃肠道反应。双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒。因此，双胍类药物禁用于肾功能不全（血肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL或肾小球滤过率60ml/min/1.73m2）、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍。15•磺脲类药物；•噻唑烷二酮类药物；•格列奈类药物；•α-糖苷酶抑制剂；阿卡波糖，伏格列波糖和米格列醇。16•GLP-1受体激动剂•DPP-4抑制剂“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In●cre●tinIntestineSecretionInsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治疗方法Incretin肠促胰岛激素肠促胰岛激素效应Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,IR-胰岛素（mU/l）80604020–10–5601201800******时间（分）肠促胰岛激素作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50g/400ml）静脉葡萄糖输注•虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者肠促胰岛激素:GLP-1和GIP•由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)•以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放•以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出•抑制胃的排空•在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活•由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）•以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放•在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活•GLP-1•GIPGLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJGastroenterology2002;122:531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱Naucketal.Diabetologia.1986;29:46-52口服葡萄糖静脉注射葡萄糖胰岛素(mU/l)806040200180601200时间(分)胰岛素(mU/l)806040200180601200肠促胰素效应非糖尿病组(n=8)2型糖尿病组(n=14)时间(分)GLP-1(DPP-4抑制剂)的作用机制活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1)肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor•肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells外周组织对葡萄的摄取GLP-1在体内快速降解1.Mentleinetal.EurJBiochem.1993;2.Gallwitzetal.EurJBiochem.199412330GLP-1Des-HA-GLP-1(失活)GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活半衰期1-2分钟12330DPP-4提高GLP-1作用的治疗方法:模拟GLP-1作用的药物(肠促胰素类似物)延长内源性活性GLP-1的药物（DPP-4抑制剂）肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1GIP释放无活性GLP-1GIP进餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟24GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂•目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽和利拉鲁肽,需皮下注射。GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应，如恶心，程度多为轻到中度，主要见于刚开始治疗时，随治疗时间延长逐渐减少。•二肽基肽酶-IV抑制剂。目前在我国上市的西格列汀、沙格列汀、维格列汀；在有肾功能不全的患者中使用时应注意减少药物的剂量。252010《指南》治疗路径：HbA1c7.0%作为T2DM启动或调整治疗方案的重要标准26•2型糖尿病是一种进展性的疾病，随着2型糖尿病的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强。生活方式干预是2型糖尿病的基础•治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应开始药物治疗。2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍。如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。•不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或α糖苷酶抑制剂。如单独使用二甲双胍治疗血糖控制仍不达标则可加用胰岛素促分泌剂或α糖苷酶抑制剂（二线治疗）。•不适合使用胰岛素促分泌剂者或α糖苷酶抑制剂者可选用噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂。不适合二甲双胍者