免疫学

二、MHC（HLA）的遗传特征MHC的多态性单元型遗传连锁不平衡MHC（HLA）的多态性多态性：是指在一随机分配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。多态性可导致群体中不同个体所拥有的等位基因的差别。HLA复合体是人体多态性最为明显的基因系统。图1MHC基因的多态性MHC多态性意义1、赋予种群适应多变的环境条件；2、实现对机体免疫应答的遗传控制；3、使MHC成为个体的终身遗传标志；4、增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。连锁不平衡由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。基因频率：是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。但是某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。例如：HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。如HLA-DRB10901和DQB10701在北方汉人中出现的频率分别是15.6%和21.9%，按随机分配的规律，这两个等位基因同时出现在一条染色体上的几率应是两个频率的乘积3.4%；然而实际上两者同时出现的频率是11.3%为理论的3.3倍，此现象称为连锁不平衡。处于连锁不平衡状态的等位基因往往经常连在一起组成一个单元型。单体型（单元型）遗传HLA是一组紧密连锁的基因群，很少发生同源染色体之间的交换，构成一个单元型。所以单元型是指同一条染色体上HLA不同基因座位等位基因特定的基因组合。在遗传过程中HLA作为一个完整的单位遗传给子代，称之为单体型遗传。图2HLA的单体型遗传粗略估计，人群中的单元型数目超过5×108，而由两个单元型所决定的表型更是不计其数。人类细胞内的两个同源染色体分别来自父母，故比较两个同胞间单元型型别，存在三种可能性：两个单元型均相同，几率为25%；两个单元型均不同，几率为25%；有一个单元型相同几率为50%。此遗传规律在器官移植供者的选择及法医亲子鉴定中得到应用。图3HLA表型、单体型、基因型的关系。其中A1、B2、CW3、DR1…为HLA抗原特异性；a、b为单体型；A、B、C、DR为基因位点。三、MHC分子和抗原肽的相互作用图1左图为MHCⅠ类分子结构示意图，右图MHCⅡ类分子结构示意图2020/4/1614抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础图2MHCMHCⅠ类分子抗原结合槽图3MHCⅡ类分子抗原结合槽锚着残基（anchorresidue)在抗原肽-MHC分子复合物中,抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。锚着位（pocket）MHC分子抗原结合槽中与抗原肽锚着残基相对应的氨基酸残基称为锚着位。图4MHC分子上锚着残基和锚着位16图5抗原肽通过锚定残基与MHCⅠ类残基结合。MHCⅠ类分子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为8～10个氨基酸残基。图6抗原肽通过锚定残基与MHCⅡ类残基结合。MHCⅡ类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为13～17个氨基酸残基，甚至更多。NH2抗原肽凹槽铆钉侧链C00H抗原肽的N和C末端均位于肽槽之外，抗原肽中部的铆钉残基侧链嵌入肽槽的几个“口袋”之内，以维持抗原肽和MHC分子之间的结合。图7抗原肽与MHC分子的结合图8抗原肽与MHCⅠ和MHCⅡ类分子结合示意图MHC-Ⅰ分子和MHC-Ⅱ分子的肽槽比较MHC分子与抗原肽结合具有一定的专一性不同MHC分子与不同抗原肽结合不同MHC等位基因产物可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的免疫应答的强度不同抗原肽和MHC分子相互作用的特点对病原体的存活和致病具有关键作用对病原体的存活和致病具有一定作用不能提呈抗原肽引起的IR可快速清除病原体引起的IR可逐渐清除病原体不能引起IRMHC分子提呈抗原肽MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者，在群体水平有助于增强物种的适应能力推动生命的进化这是MHC以其多态性参与和调控免疫应答的一种重要机制MHC分子与抗原肽结合的包容性HLA分子与抗原肽的结合并非严格的一对一关系，MHC分子只对锚定残基有选择，一种HLA分子可结合带有特定共同基序的一群肽段MHC分子对锚定残基的选择只是“大致的选择”（即锚定残基可以是数种氨基酸）不同MHC分子也可以拥有相同的共用基序，结合相同的抗原肽.例如，在HLAⅠ类分子中至少已经确认了A2、A3、B4、B44四个家族，这些家族中的成员可识别拥有相同或相似锚定残基的抗原肽。这意味着，能够被某一HLA分子识别和提呈的抗原肽，也可被该家族其他分子所提呈.