制剂产品知识培训讲义

羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液(HES130/0.4)适应症治疗和预防血容量不足，急性等容血液稀释（ANH）。理想代血浆的特点组织中无蓄积血浆中无蓄积不影响止血功能不影响免疫系统功能无传染性无抗原性无致敏原不引起促炎反应无毒性、致畸性与致突变性对诊断试验无影响与其他药物相容性好耐受性好消除完全羟乙基淀粉130/0.4的理化性质平均分子量（Mw）130，000道尔顿分子取代级(MS)0.4取代方式9∶1水结合力21mlH20/gHES胶体渗透压(COP)36mmHg理论渗透压浓度308mosmol/lPH值4.0～4.5容量效应100%(至少6小时)平台效应4～6小时血浆中的半衰期(t1/2)1.4小时产品特性羟乙基淀粉130/0.4的突出优势能快速排泄的小分子更少体内平均分子量恰在肾阈值之上非常大的分子更少能不断降解成可以经肾小球滤过排除的分子快速的初始容量效力峰值血浆容量效力为100%，可以维持4-6小时的相应的临床容量效应.快速经肾脏清除即使重复给药无血浆积蓄组织积蓄明显减少更大的推荐使用剂量每天最大用量：33ml/kg体重/天羟乙基淀粉130/0.4可以连续给药数天与贺斯（羟乙基淀粉200/0.5）相比较的优势500100015002000250030003500失血量mlLangeronVogtKasperFreyBoldt01Boldt00羟乙基淀粉130/0.4贺斯Huet☺羟乙基淀粉130/0.4可以更有效地降低手术失血量☺羟乙基淀粉130/0.4可以更有效地降低手术输血量100200300400500600LangeronVogtFreyBoldt01Boldt00羟乙基淀粉130/0.4贺斯Huet输血量ml羟乙基淀粉130/0.4与明胶类代血浆相比较的优势☺羟乙基淀粉130/0.4可以有效地降低手术的输血量20406080100120140160180输血量ml0Boldt01Haisch均值羟乙基淀粉130/0.4明胶☺羟乙基淀粉130/0.4可以有效地降低手术的失血量100200300400500600700800900失血量ml0Boldt01Haisch均值羟乙基淀粉130/0.4明胶☺羟乙基淀粉130/0.4在大手术中更大的节血作用严重脑损伤患者使用大剂量羟乙基淀粉130/0.4可以降低机械通气和ICU停留时间510152025天数机械通气天数ICU停留天数P＜0.01P＜0.05羟乙基淀粉130/0.4贺斯+AIb毒理学上的优势介绍采用天然绿色粘玉米为原料，通过稳定可靠的羟乙基化与水解工艺制成羟乙基淀粉130/0.4。更适宜的分子量大小和分布造成血浆蓄积的高分子量、高取代级的分子所占比例很小快速通过肾清除的小分子很少即使羟乙基淀粉130/0.4的血浆浓度较低，也可保证其充分的容量效应。低摩尔取代级和改进的C2/C6取代比产生了一种新的、更好的组合，使降解具有可控性。天然原料、理想的化学特性体内与体外研究研究实验物种剂量观察期结果亚急性毒理学致畸性胚胎毒性皮肤刺激抗原性局部耐受致突变溶血性狗/大鼠9g/kg体重/天（静注）3月无毒大鼠/兔5g/kg体重/天（静注）12/16天无致畸性大鼠最大5g/kg体重/天35天无胚胎毒性豚鼠皮试液无刺激豚鼠0.3g（静注）无抗原性兔30g（静注，动脉输液）与0.9%NaCl无差异细胞培养根据具体试验而定无致突变性（包括人）红细胞（人）根据具体试验而定不致溶血羟乙基淀粉130/0.4增加安全范围☺羟乙基淀粉130/0.4的研究结果表明其具有良好的耐受性。☺用于亚慢性毒理研究的羟乙基淀粉130/0.4每日剂量高出允许人用剂量的3倍，突出其具有更大的安全范围。☺在所有羟乙基淀粉类中，羟乙基淀粉130/0.4在毒理学方面具有不可比拟的优势。毒理学小结无器官毒性无致畸性无胚胎毒性无抗原性无致突变性无溶血性效应无皮肤过敏局部耐受性与0.9%氯化钠相当药动学与药效学药代动力学试验—单次给药试验设计12名志愿者30min内接受500ml羟乙基淀粉130/0.4输注研究结果最大血浆浓度=3.7mg/ml初始半衰期（t1/2α相）=1.4小时末端半衰期（t1/2β相）=12.1小时输注后即时体内分子量为70,000-80,000道尔顿,并且在整个治疗过程中都保持高于肾阈值。羟乙基淀粉130/0.4的血浆时效曲线试验设计12名志愿者每天接受500ml10%HES130/0.430min的静脉输注，连续给药10天。研究结果最高血浆浓度在第1及10天相近：分别为7.7及7.4mg/ml重复输注10天后血浆中无相应的蓄积10天中羟乙基淀粉的肾清除率始终较高药代动力学试验——重复给药容量效应的药效学研究试验设计30分钟内放血500ml，15分钟内单次补血500ml羟乙基淀粉130/0.4以51Cr标记红血球，测定血容量。共12名志愿者（n=12）研究结果红细胞压积（HCT）下降：单纯血液稀释效应血浆：增加血浆容量，因而增加血容量。容量效应约100%平台效力约4小时容量效力可达6小时羟乙基淀粉130/0.4的药代动力学研究结果体内分子量7万-8万道尔顿初始半衰期（t1/2α相）=1.4小时末端半衰期（t1/2β相）=12.1小时尿排除率高多次给药后无血浆蓄积羟乙基淀粉130/0.4的药效学研究结果容量效应约100%平台效力约4-6小时临床相应的扩容效力可以持续至少6小时肾功能损伤患者药代动力学试验设计在30分钟以上单次输入500ml6%HES130/0.4；志愿者：n=19研究结果肾功能不全时，HES130/0.4的峰浓度及终末半衰期都不受影响。健康人和肾功能轻度受损的病人累积肾清除率都是59%，而严重肾功能不全的病人为50%（肌酐清除率15-30ml/min/1.73m2）。结论只要有尿产生，即使严重肾损的病人，也可以安全地使用羟乙基淀粉130/0.4。输注500ml6%HES130/0.4后血浆平均浓度羟乙基淀粉130/0.4的安全性研究对止血和凝血功能影响小短期内其分子量维持高于肾阈值的水平，可以避免早期的羟乙基淀粉（如羟乙基淀粉450/0.7）因其高分子量和高取代级而造成Vlll因子活性下降。从血中快速而完全清除是对凝血功能影响小的另一个原因。临床资料显示羟乙基淀粉130/0.4明显减小对止血功能的影响。骨科手术中及术后的凝血问题试验设计在骨科手术中给病人静注最大剂量达33mg/kg体重/天的羟乙基淀粉130/0.4；对照组：6%贺斯（HES200/0.5）病人数：2n=100（130/0.4组：n=52，贺斯组：n=48）研究结果术后4-6小时，羟乙基淀粉130/0.4组测得的aPTT值明显低于对照组，而Vlll因子浓度显著高于后者。010203040术前术中术后4-6小时aPPT(秒）活化部分凝血活酶时间（aPTT)羟乙基淀粉130组对照组p0.05050100150200因子浓度%麻醉诱导后手术结束时手术后5hVIII因子浓度羟乙基淀粉130组对照组对血小板功能的影响试验设计静脉输注10mg/kg不同种类的羟乙基淀粉及作为对照的0.9%生理盐水，持续30分钟。病人数：5n=50。血小板功能分析仪（PFA）测定静脉输液前后抗血小板效应对其中止时间（CT）的影响。研究结果与其它羟乙基淀粉相比，羟乙基淀粉130/0.4减小了对中止时间的抑制效应，降低血小板黏附和聚集。相对于更高分子量及高摩尔取代级的合成胶体而言，使用羟乙基淀粉130/0.4进行液体复苏可以降低发生出血的危险性。-100102030405060生理盐水HES70/0.5HES130/0.4HES200/0.6HES450/0.7PFA中止时间变化（%）血小板分析仪中止时间与贺斯的组织蓄积量比较试验设计每日输注0.7g/kg体重10%HES130/0.4（14C标记），连续18天。对照组：10%HES200/0.5（14C标记），连续18天。实验动物数：n=48（HES130/0.4组，n=24；HES200/0.5组，n=24）研究结果摩尔取代级及取代方式改变后，HES130/0.4的代谢降解及排除得以改善。输注52天后，与HES200/0.5相比，HES130/0.4在体内的蓄积减少75%。（HES130/0.4组体内蓄积量为输注量的0.6%，而HES200/0.5组为输注量的2.4%）****-50%-50%-50%-75%310245202468%HES130/0.4HES200/0.5*P＜0.0114C标记的HES在体内蓄积量占给药量的百分比最后输入后天数对老年病人肾功能的影响试验设计麻醉诱导后至术后第二天给予羟乙基淀粉130/0.4或4%明胶，维持中心静脉压在12-14mmHg之间。病人数：n=40（HES130/0.4组：n=20；4%明胶组：n=20）研究指标：比较肾特异蛋白及肌酐清除率的基础值及术后第二天的值。研究结果接受心脏手术的老年病人输注羟乙基淀粉130/0.4后肾功能及结构细胞损伤无变化，两组肾特异蛋白都有升高。羟乙基淀粉130/0.4组及明胶组恢复基线的过程和水平相似，没有显著性差异，而明胶的需要量显著高于羟乙基淀粉130/0.4组。心脏手术中大剂量容量替代的安全性试验设计择期心脏搭桥手术及术后24小时使用羟乙基淀粉130/0.433ml/kg体重/天。对照：贺斯（HES200/0.5，33ml/kg体重/天）加明胶。病人数：n=117（亿汶TM组：n=59；贺斯组：n=58）研究指标：术后24小时胸管引流量研究结果与对照组相比，大剂量输注羟乙基淀粉130/0.4（33ml/kg体重/天）并没有增加择期心脏搭桥手术后失血量及围术期红细胞的输注量。150250350450550650750ml术后小时数0-120-24胸管引流量HES130/0.4（33ml/kg体重/天）HES200/0.5（33ml/kg体重/天）0过敏反应几率极低在所有的胶体中，羟乙基淀粉的过敏发生率最低（约0.06%）。Dieterich等人（1998）对1004名曾输注羟乙基淀粉的病人术后抗体形成的发生率进行了研究。没有发现与羟乙基淀粉反应的抗体，表明它的抗原性很弱。仅有一位病人出现短暂的无害的抗体（急性反应抗体，lgM）。00.20.4%明胶糖酐白蛋白HES130/0.4胶体过敏反应率比较可安全用于儿童试验设计研究对象包括新生儿到小于24月龄的幼儿病人数：n=82（HES130/0.4组：n=41；5%白蛋白组：n=41）根据围术期维持正常血量和血流动力学的要求静脉给药研究指标从麻醉诱导至术后3天的血流动力学、凝血、实验室数据及不良反应的发生。051015202530神经颌面泌尿腹部其他手术胶体（ml/kg）术后6小时不同手术平均液体量亿汶人体白蛋白0510152025303540神经颌面泌尿腹部其他手术袋装红细胞（ml/kg）术后6小时不同手术平均袋装红细胞亿汶人体白蛋白研究结果为保持血流动力学稳定，避免组间特意性差异，两组间应输入相同量的胶体液和晶体液。在儿科手术中，羟乙基淀粉130/0.4与白蛋白一样安全，耐受性良好。有趣的是，与以前作为金标准的白蛋白相比，羟乙基淀粉130/0.4对凝血无不良影响，也未发生不良反映。小结—更加突出的安全性即使在大剂量时，对凝血的影响也较其他羟乙基淀粉制剂小。即使重复使用，血浆中也无蓄积。与其他羟乙基淀粉制剂相比，组织中蓄积明显减少。对免疫系统无负面影响在急性失血性休克病人行高容血液稀释安全，耐受性好。每日最大用量：33kg/kg体重/天可唯一安全用于儿童总结：羟乙基淀粉130/0.4的产品特性扩容效果好快速的初始容量效力扩容强度100%，平台效应4-6小时。扩容效力持续至少6小时每日使用剂量更大