胺的合成

1药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有第一部分:胺的合成经典有机合成反应讲座(六)化学合成部执行主任:马汝建2胺的合成(概述）药效基团是药物化学中的重要概念.药效团的基本意义在于当一个化合物的一部分结构发生变化时,生物活性产生相应改变,而其余部分结构发生变化时,生物活性发生微小变化或者不变。现代药物化学研究与设计已经把胺类结构定位为最重要药效基团之一。除了对化合物生物活性的影响之外,我们知道胺类结构对于改善化合物的整体水油分配系数(即logP)亦有重要作用,此外游离的胺可以制备成盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或有机盐等各种盐类结构以改善药物在生物体内的吸收和代谢。从化学合成的角度来说,氨基的存在有利于多样性的产生,有利于优化过程的快速进行。胺作为一类非常有效的药物官能团,存在于大多数药物结构之上。上世纪的两类重要药物：青霉素类药物及磺胺类药物都以环化或磺化的胺基作为核心药效基团。32.胺的合成(分类）目前胺的合成也是多种多样的，按类分主要有：1.含氮化合物的还原反应，主要通过还原硝基，酰胺，腈，叠氮，联胺，羟胺和偶氮化合物等；2.胺烷基化和还原胺化；3.其他如重排反应等等。43.还原反应合成胺3.1硝基的还原硝基的还原是一种常用的合成伯胺的方法,特别是芳香伯胺。一般而言，最干净和简便的还原方法就是通过Pd/C或RaneyNi加氢，因此一般建议尽可能使用加氢还原的方法还原硝基。当分子内存在对加氢敏感的官能团如：卤素（Cl,BrandI;F对加氢不敏感），双键，三键时，我们不得不采用化学还原的方法，最为经典的要数铁粉的还原，SnCl2还原，应用保险粉也可用于还原硝基，在还原硝基时开始跟踪反应时，经常看到很多反应点，其实主要是各种反应的过渡态，如亚硝基，偶氮中间体等等。继续还原会将这些中间体还原彻底到氨基。一般来说，硝基化合物不用氢化锂铝(LAH)还原，因为氢化锂铝(LAH)无法将硝基还原彻底，从而得到混合物，但对于不饱和的共轭硝基化合物其可通过氢化锂铝(LAH)还原或NaBH4-Lewis酸的方法进行还原得到饱和的胺。54.硝基加氢还原反应合成胺示例OHNOONO2H2OHNOONH2Pd/C4.1Pd/C加氢还原4.1.1芳香硝基Pd/C加氢还原示例4.1.2脂肪硝基Pd/C加氢还原示例O2NFFFOHH2H2NFFFOHPd/C64.2RaneyNi加氢还原NO2NSNH2NS4.2.1芳香硝基RaneyNi加氢还原示例4.2.2脂肪硝基RaneyNi加氢还原示例NO2NNH2N4.硝基加氢还原反应合成胺示例74.3硝基铁粉还原示例Fe/AcOHNSNO2NSNH24.3.1芳香硝基铁还原4.3.2脂肪硝基铁粉还原NO2NFe/HClNH2N4.硝基加氢还原反应合成胺示例84.4硝基SnCl2还原示例NNOO2NNO2SnCl2.H2ONNOH2NNH24.4.1芳香硝基SnCl2还原示例4.4.2脂肪硝基SnCl2还原还原示例SNO2SNH24.硝基加氢还原反应合成胺示例94.5不饱和硝基氢化锂铝(LAH)或NaBH4-Lewis酸还原OONO2LiAlH4OONH2SNOONO2NaBH4BF3SNOONH24.5.1不饱和硝基氢化锂铝还原示例4.5.2不饱和硝基NaBH4-Lewis酸还原示例4.5.3硝基Raney-Ni还原示例HNNO2NClClH2HNNH2NClClRaney-Ni4.硝基加氢还原反应合成胺示例104.6硝基保险粉还原示例NNNNNH2NO2Na2S2O4,0.2NNaOHEtOH,40oC,24hNNNNNHNH2Br--p-H2NC6H5CH2OH65%NNNNNH24.硝基加氢还原反应合成胺示例虽然在文献中他们使用了碱，但在实践中我们发现，只要用保险粉在乙醇中回流几小时即可。这一方法也是一个较为简便，易于处理的反应114.7其他还原方法4.7.1水合肼-RaneyNi还原硝基示例NOONO2NOONH24.7.2TiCl3还原硝基示例ONHOO2NClFFFFTiCl3ONHOH2NClFFFF4.硝基加氢还原反应合成胺示例125.酰胺还原合成胺另外碳酰胺在LAH的还原条件下，也可被还原成为甲基，这也是一个常用的将伯胺单甲基化的一种方法。一般由于Boc(叔丁氧羰基)，易于反应，及中间体的提纯，因此常用于此类反应。酰胺的还原也是合成胺基的一种常用的方法，其常常用于伯胺的单烷基化，一般将酰胺还原到胺最常见的方法就是通过LAH在加热回流下进行。但当分子内有对LAH还原敏感的官能团存在时，如芳环上有卤原子存在特别是溴和碘存在时（在此剧烈的条件下，容易造成脱卤）。分子内存在其他的碳酰胺等等。因此这时需要一些温和的还原条件，目前常用的有：硼烷还原，NaBH4-Lewis酸体系还原，DIBAL还原等等。135.1LAH还原酰胺示例LAH还原酰胺一般是在加热回流下进行，但也可不回流在室温下进行；反应的条件在某种程度上决定于原料的位阻。以下为一反应示例。NNONH2NNNH2LAH5.2硼烷-二甲硫醚还原酰胺示例5.酰胺还原合成胺HNONH2NHBorane-methylsulfideHNNH2NH145.3NaBH4-Lewisacid体系还原酰胺多种NaBH4-Lewisacid体系可以用于还原酰胺,NaBH4-BF3,NaBH4-AlCl3等等，以下为反应示例。5.3.1NaBH4-BF3体系还原酰胺NNNNO2FFONH2NNNNH2FFNH2NaBH4-BF35.酰胺还原合成胺155.3.2NaBH4-AlCl3体系还原酰胺NHSOOClONH2NaBH4-AlCl3NHSOOClH2NDMENNHOOH2NONNHOOH2NDIBAL-H5.2.3DIBAL还原酰胺5.2.4伯胺经碳酰胺还原后单甲基化示例NHNOONHN5.酰胺还原合成胺166.腈基还原合成胺一般腈基还是较为容易还原为相应的伯胺。催化加氢或化学试剂还原都可以用于这类还原。催化加氢的方法最为常用的催化剂为RaneyNi,再使用RaneyNi做催化剂加氢成胺，若用乙醇作溶剂时，一般需要加入氨水，主要由于在此条件下，有时有微量的乙醇会氧化为乙醛，其与产品发生还原胺化得乙基化的产物，加入氨水或液氨可抑制该副反应。化学还原方法则以LAH和烷较为多用。176.1RaneyNi催化加氢还原腈基示例FFNFFH2Raney-NiH2N6.2RaneyNi-NH2-NH2催化加氢还原腈基示例SNNSNHydrazineRaney-NiH2N6.腈基还原合成胺186.3PtO2催化加氢还原腈基示例NOONH2PtO2NOOH2NBrNLiAlH4BrNH26.4LAH还原腈基示例6.腈基还原合成胺196.6NaBH4还原腈基示例NNaBH4NNH2N6.5BH3还原腈基示例NNBH3NNH26.腈基还原合成胺207.叠氮还原合成胺通过叠氮还原也是制备烷基伯胺的一个较为常用的方法。一般烷基叠氮主要通过烷基卤代物用叠氮基取代而来。烷基醇也可通过DPPA直接得到转化为烷基叠氮（好象一般为伯醇)。虽然许多文献使用叠氮酸通过与醇Mitsunobu很高的收率得到烷基叠氮，但由于叠氮酸有挥发性且剧毒，因而不建议在实验室使用。对于叔醇其也可通过TMSN3在Lewis酸存在下转化为叔烷基叠氮。7.1叠氮的合成7.1.1通过烷基卤代物的取代合成烷基叠氮示例对于烷基卤代物的取代反应，原料与产品一般极性相差不大，TLC跟踪时一定要仔细。OONBrFOONN3F217.1.2通过磺酸酯的取代合成烷基叠氮示例OOOSOOOON37.1.3通过DPPA直接将醇转变为烷基叠氮示例SOONHOHSOONHN37.叠氮还原合成胺227.1.4通过TMSN3在Lewis酸存在下转化叔醇为叔烷基叠氮示例OOOOOHOOOON37.叠氮还原合成胺237.2叠氮的还原催化加氢和化学还原法均可用于叠氮的还原。常用的催化加氢\催化剂为Pd/C,RaneyNi,当分子内有对氢化敏感的卤素时，可用PtO2作催化剂。化学还原最温和的条件是使用三苯基膦在湿的四氢呋喃中还原，当然LAH也可用于该还原．7.2.1通过Pd/C催化剂催化加氢还原烷基叠氮示例NNNHON3H2Pd/CNNNHOH2N7.叠氮还原合成胺247.2.2通过Pd/BaSO4催化剂催化加氢还原烷基叠氮示例SN3OOHH2SNH2OOHPd/BaSO47.2.3通过PtO2催化剂催化加氢还原烷基叠氮示例ClNN3NNPtO2ClNH2NNN7.叠氮还原合成胺257.2.4通过RaneyNi催化剂催化加氢还原烷基叠氮示例NNN3NNH2NHydrazineRaney-NiNNN3NNH2N7.2.5通过PPh3-THF-H2O体系还原烷基叠氮示例7.2.6通过LAH还原烷基叠氮示例NON3OHLiAlH4NONH2OH7.叠氮还原合成胺268.Curtius重排合成胺(原理简介)ROClRON3RONNNRONNNR-N=C=O+N2H2OR-NH2BnOHR-NHCbzR-NHBocR'NH2ONHR'RHNROOHtBuOHCurtius重排是一种常用的将羧酸转化为少一个碳的胺及相应衍生物的方法。其机理如下:首先酰氯被转化为酰基叠氮，其加热重排脱去一分子氮气后得到相应的异氰酸酯，异氰酸酯水解或和其他亲核试剂反应得到胺及相应的衍生物。早期的合成方法都是将酸转变为相应的酰氯，再生成酰基叠氮。278.Curtius重排合成胺后来Shiori（JACS，1972，94，6203）等人报道了DPPA和羧酸在室温下很温和的生成酰基叠氮，可一锅法合成胺。若直接用过量的醇或直接用醇做溶剂可得到相应的胺的衍生物。如用苄醇可一步得到Cbz保护的胺;用叔丁醇可一步得到Boc保护的胺。ROOHR-N=C=OR-NH2PON3PhOPhODPPARON3H2OROOHR-N=C=OPON3PhOPhODPPARON3R'OHR'OHRNHOOR'289.Curtius重排合成胺示例FFOCO2H1.SOCl22.NaN3,H2O,acetoneFFONH29.1酰基叠氮重排合成胺示例9.2使用DPPA合成胺示例CO2HOONO21.DPPA/THF2.HeatNH2OONO278%299.Curtius重排合成胺示例OHOHOO+OHCbzHNNHCbzDPPA,DIEAToluene9.3使用DPPA和苄醇合成Cbz保护的胺示例9.4使用DPPA和叔丁醇合成Boc保护的胺示例由于叔丁醇的活性不高，一般都使用叔丁醇作溶剂，在研究过程中我们发现若在反应液中入3-5当量的Boc2O可抑制副反应，提高反应产率。OOFOOHDPPAt-BuOHOOFNHBoc3010.Hofmann降解合成胺(原理简介)ONRHH-OHON-RHBrBrONRBrH-OHON-RBr-Br-ONRH2OOHNRHOONHRHORNH2+CO2Hofmann降解是将伯酰胺通过氧化降解成少一个碳原子的伯胺,其机理如下:3111.Hofmann降解合成胺示例11.1经典的Br2-NaOH体系Hofmann降解示例OOHNHTsNH2OBr2NaOHOOHNHTsNH211.2NBS作氧化剂用于Hofmann降解示例MeONH2ODBU,NBSMeOH,refluxMeOHNOO最早期的Hofmann降解是使用NaOH水溶液和Br2来实施的。这个条件比较剧烈，后续有许多改进的方法陆续被报道，主要是通过改进氧化剂和碱。如Keillor等人1997年报道了用NBS做氧化剂，DBU做碱，甲醇中回流25分钟就得到了甲氧羰基保护的胺（JOC,1997,62,7495-7496）.3211.Hofmann降解合成胺示例HONH2NHOOCbzPIDAHONH2NHOCbz11.3PhI(OCOCH3)作氧化剂用于Hofmann降解示例11.4NaClO作氧化剂用于Hofmann降解示例(JACS,1958,965)NNCONH2Cl2NaOHNNNH211.5PhI(OCF3)2(BTI)作氧