靶向药物汇总分析

肿瘤靶向治疗与产品分析2020/4/17恩度——让生命跨得更远第2页抗肿瘤药品市场的巨大潜力表1.全球主要类别药物销售情况（2004）排名药物类别销售额(亿美元）占全球销售(%)年增长率(%)1降血脂药3025.811.72抗溃疡药2554.91.43抗肿瘤药2384.616.94抗抑郁药2033.91.35抗精神病药1412.712.16非甾体抗风湿剂1312.53.37血管紧张素Ⅱ抑制剂1202.322.18钙拮抗剂1162.21.69促红细胞生成素产品1142.28.910抗癫痫药1132.217.7资料来源:IMSHealth，中信建投证券研究所2020/4/17恩度——让生命跨得更远第3页抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势30%30%40%细胞毒药物分子靶向药物其他抗肿瘤药物到2010年，分子靶向药物的市场份额将突破40%!资料来源:《CA.Cancer.J.Clin》，中信建投证券研究所图三、全球抗肿瘤药物市场结构(2004)2020/4/17恩度——让生命跨得更远第4页肿瘤治疗新手段——分子靶向药物分子靶向组织靶向器官靶向常规化疗肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。2020/4/17恩度——让生命跨得更远第5页肿瘤治疗新手段——分子靶向药物表2.肿瘤分子靶向药物分类作用主要环节作用机制或靶点代表性药物细胞增殖抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、Cyclin活性HMK1275细胞调亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAILForminivirson肿瘤转移、侵袭基质金属蛋白酶(MMP)Marimastat致病基因抑制突变基因产物形成反义寡核苷酸，SiRNA修复、敲除致病基因同源重组，基因敲除肿瘤耐药P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII－信号传导通路PKCISIS3521RAS途径EGFR，PDGFR等TrastuzumabrafkinaseBAY43-9006MAPKR115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab血管生成抑制因子Angiostatin资料来源:《Clin.Cancer.Res》，中信建投证券研究所2020/4/17恩度——让生命跨得更远第6页肿瘤治疗新手段——分子靶向药物表3.分子靶向药物与传统化疗药物的对比传统化疗药物分子靶向药物作用靶点DNA,RNA或蛋白质特定蛋白分子，核苷酸片断选择特异性差强治疗效果差别很大效果明显不良反应消化道和造血系统少有，但独特反应资料来源:《Int.Arch.Allergy.Immunol》，中信建投证券研究所1997年11月,美国FDA批准Genentech公司的Rituximab（美罗华、利妥昔单抗)用于治疗某些非霍奇金淋巴瘤（NHL）,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来，美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，并取得了极好的社会与经济效益。2020/4/17恩度——让生命跨得更远第7页理想的分子靶向药物高亲合力高通透性高特异性高同源性高稳定性理想的靶向药物2020/4/17恩度——让生命跨得更远第8页分子靶向治疗的难题寻找特异性靶点肿瘤诊断癌基因突变人源化分子靶向治疗的难题2020/4/17恩度——让生命跨得更远第9页主要靶向治疗药物在中国的上市时间20002001200220032004200520062007美罗华MabThera希罗达Xeloda赫赛汀Herceptin格列卫Glivec易瑞沙Iressa特罗凯Tarceva爱必妥Erbitux2020/4/17恩度——让生命跨得更远第10页肿瘤靶向治疗的概念靶向治疗（targetedtherapy）：针对细胞受体、关键基因和调控分子等特异性位点（靶标）的治疗从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。2020/4/17恩度——让生命跨得更远第11页2005年肿瘤临床11大进展（ASCO）1、曲妥珠单抗可降低HER-2阳性乳腺癌复发率2、术后化疗可提高早期肺癌患者生存率3、术后化疗可降低结直肠癌的复发率4、贝伐单抗可延长晚期肺癌患者生存率5、贝伐单抗可改善结直肠癌患者生存率6、疫苗可有效预防HPV感染2020/4/17恩度——让生命跨得更远第12页2005年肿瘤临床11大进展（ASCO）7.Lenalidomide可减少骨髓增生异常综合征患者遗传异常和输血次数8.化疗可改善胃癌患者生存率9.替莫唑胺治疗恶性胶质瘤有效10.40岁以下人群皮肤癌发病率升高11.很多肿瘤患儿成年后存在明显健康问题2020/4/17恩度——让生命跨得更远第13页肿瘤靶向治疗的应用与特点靶向治疗的应用目前主要为非小细胞肺癌、大肠癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤等；靶向治疗的特点靶向性和非细胞毒性；调节作用和细胞稳定性作用；毒副作用相对少而轻；与常规化疗、放疗合用有更好的效果。2020/4/17恩度——让生命跨得更远第14页内科治疗的新靶点1、抗EGFR单克隆抗体美罗华(淋巴瘤)、赫赛汀(乳腺癌)、C225(转移性结直肠癌)2、EGFR-TK酶抑制剂伊马替尼（Glevic,imatinib）CML,GIST爱罗替尼（Tarceva）NSCLC吉非替尼（irresa）NSCLC索拉菲尼（Surafinib)肾癌、肝癌索坦（Sutent)（Sunitinib)GISTs,肾癌凡德他尼（Vandetanib,Zactima)NSCLC拉帕替尼(Lapatinib)乳腺癌3、抗肿瘤新生血管制剂血管内皮抑素－恩度NSCLC单克隆抗体－贝伐单抗（Avastin）大肠癌、NSCLC4、促分化和凋亡诱导剂2020/4/17恩度——让生命跨得更远第15页EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度的表达：非小细胞肺癌40-80%卵巢癌35-60%结直肠癌25-77%乳腺癌14-91%胃癌30-60%胰腺癌30-50%前列腺癌40-70%头颈癌90–100%现在已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用，它的过度表达常预示病人预后差，转移快，对化疗药物抗拒、激素耐药、生存较短等。EGFR在各种肿瘤中的表达情况2020/4/17恩度——让生命跨得更远第16页一、信号转导抑制剂伊马替尼（格列卫）（imatinib，Glivec，STI571）2001年上市吉非替尼（易瑞沙）（gefitinib，ZD1839，Iressa）2003年上市艾罗替尼（特罗凯）（Tarceva，Erlotinib，OSI-774）2004年上市2020/4/17恩度——让生命跨得更远第17页伊马替尼(格列卫)一种合成的苯氨嘧啶衍生物，可以选择性的抑制酪氨酸激酶及Bcr-Abl异常融合蛋白的表达并抑制有Bcr-Abl表达的白血病细胞的增值，主要治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道基质细胞瘤。1）慢性粒细胞白血病CML分子病因是费城染色体Ph+，是由9号染色体和22号染色体易位形成P210Bcr-Abl融合蛋白，发生于所有的CML病人中，还发生于一半Ph+成人淋巴细胞白血病ALL中。2020/4/17恩度——让生命跨得更远第18页现在已经证明它能抑制所有Abl激酶，抑制c-Kit酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。同时，它又是PDGF-R抑制剂。这些都为它的靶向性治疗打下了重要的基础。本品能使98％的CML病人获得临床血液学的完全缓解（CR），一般在给药后3周内出现。在260名急变期患者中，62％有效，中位生存期6－9个月。伊马替尼(格列卫)2020/4/17恩度——让生命跨得更远第19页2）胃肠基质细胞瘤GISTs：伊马替尼在晚期、转移性胃肠间质肿瘤的治疗中，也取得了突破性进展。原因是GIST常表达c-Kit原癌基因，并常伴有kit突变而导致的配体依赖型激酶活化。对36名不可切除的转移性GISTs病人进行的观察发现，c-Kit阳性的患者有效率是54％，另外34％的患者为稳定，总的临床受益率为88％，从而开创了GIST治疗的新途径。伊马替尼(格列卫)2020/4/17恩度——让生命跨得更远第20页吉非替尼(易瑞沙)苯胺奎那唑啉化合物，一种小分子物质，是第一个被FDA批准的强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。1）非小细胞肺癌NSCLC：单药作为二药治疗用药。2）乳腺癌：一项II期临床试验显示，吉非替尼联合泰索帝一线治疗晚期乳腺癌可获得73.7％的临床受益率。3）其他恶性肿瘤：许多I/II期临床研究显示，吉非替尼在其他EGFR高表达的肿瘤中表现出较好的疗效。2020/4/17恩度——让生命跨得更远第21页艾罗替尼(特罗凯)艾罗替尼－另一种奎那唑啉类化合物，可选择性的直接抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止和走向死亡。1）NSCLC：美国FDA已经批准艾罗替尼作为一线治疗NSCLC。2）其他肿瘤治疗神经胶质瘤有效，晚期肾癌，头颈部鳞癌也获得了令人鼓舞的结果。2020/4/17恩度——让生命跨得更远第22页二、单克隆抗体表1已经批准的肿瘤治疗单克隆抗体名称商品名靶点抗体类型适应症批准时间利妥昔单抗（Rituximab）Rituxcan/mabthera（美罗华）CD20嵌合性IgG1B细胞淋巴瘤1997AlemtuzumabCampath（坎帕斯）CD52人源性IgG1B-慢淋白血病2001曲妥珠单抗（Trastuzumab）Herceptin（赫赛汀）Her-2/neu人源性IgG1HER2过度表达的转移性乳腺癌1998CetuxamabErbitux（爱必妥）EGFR嵌合性IgG1大肠癌2004贝伐单抗Avastin（阿瓦斯汀）VEGF人源性IgG1大肠癌20042020/4/17恩度——让生命跨得更远第23页利妥昔单抗利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）针对B细胞CD20抗原研制的高纯度单克隆抗体。美罗华和CD20特异性结合导致B细胞增殖，诱导B细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。与化疗方案CHOP（环磷酰胺750mg/㎡，d1；阿霉素50mg/㎡，d1；长春新碱1.4mg/㎡，d1，强的松40mg/㎡/天，d1～5）合用，有效率可达90％以上，并且不引起骨髓抑制，只有轻微的生物治疗反应。2020/4/17恩度——让生命跨得更远第24页曲妥珠单抗曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀）为一种重组DNA人源化IgG单克隆抗体。乳腺癌约有1/4的病人Her-2基因过度表达，临床表现为恶性度较高，容易转移和复发并对治疗性药物抗拒，预后一般都不好。赫赛汀能和细胞表面的Her-2蛋白结合，通过内吞作用进入细胞内，使肿瘤细胞受到抑制而处于稳定状态。大量临床资料证实赫赛汀单用在乳腺癌的有效率是21％，但最精彩的是它与化疗的联合应用上，能提高肿瘤对化疗的敏感性，使原来无效的病人再次获得缓解明显的提高了AC（环磷酰胺＋阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存时间。2020/4/17恩度——让生命跨得更远第25页西妥昔单抗西妥昔单抗（Erbitux，C225，Cetuximab）是免疫球蛋白的IgG1的人源化嵌合单抗，可以阻断EGF和TGFa与EGFR的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。临床上对结肠癌、头颈部肿瘤有效试验证明，只要阻断了EGFR，就能重新获得对化疗的敏感性，EGFR抑制剂在一线联合化疗方案的使用有可能效果会更好。2020/4/17恩度——让生命跨得更远第26页贝伐单抗针对VEGF的单克隆抗体，体内可以阻断新生血管生成。2004年发表的一项研究显示贝伐单抗联合化疗方案能提高大肠癌病人的中位生存时间4.7个月，美国FDA已经批准作为转移性大肠癌的一线治疗方案。对于NSCLC，一项研究显示贝伐单抗联合化疗能延长患者中位