微囊化技术

微囊化技术Microencapsulation兰州大学药剂教研室主讲教师:张晓云概述一、概念微型包囊术(microencapsulation,微囊化)系利用天然的或合成高分子材料或共聚物(简称囊材)作囊膜壁壳(membranewell)，将固体或液体药物(简称囊芯物)包裹而成药库的微型胶囊(简称微囊，microencapsule)。外观呈粒状或圆球形，一般直径在5~400μm之间。若使药物溶解和(或)分散在高分子材料基质中，形成基质型(matrixtype)微小的球状实体的固体骨架物称微球(microsphere)。微囊和微球的粒径属微米级，粒径在纳米级的分别称为纳米囊和纳米球。二、发展微囊可看作是一种药物包裹在囊膜内而形成的微型无缝胶囊，是近二十多年来发展起来的一种新剂型。微型胶囊最初用于“无碳复写纸”的生产，60年代初始用于药物包裹，目前，国内外有数十种药物被包裹成微囊制成各种制剂，是很有发展潜力的一种新型制剂。微囊化技术的发展大致可以化分为三个阶段，70年代主要应用的是5μm～2mm的微囊；80年代发展了粒径在0.01～10μm的微粒和毫微粒，这种微粒能显著延长药效、降低毒性、提高生物利用度；第三代产品主要集中在毫微粒上，这种微粒具有被动或主动靶向性。此外，微囊技术广泛用于农业、食品、石油、印刷、印染、照相及日用品工业等方面。药物微囊化的特点掩盖药物不良气味及口味：如鱼肝油、氯贝丁酯、生物碱类及磺胺类。提高药物稳定性：ß－胡萝卜素、阿司匹林、挥发油、薄菏脑／水杨酸甲酯、樟脑混合物等。防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性：尿激酶、红霉素、胰岛素；氯化钾、吲哚美辛。液态药物固态化：油类、香料、液晶、脂溶性维生素。减少复方药物的配伍禁忌：阿司匹林与氯苯拉敏配伍后可加速阿司匹林的水解，分别包囊后得以改善。缓释或控释：可用高分子材料制成微囊使药物缓释或控释。将药物微囊化后制成靶向制剂将活细胞或生物活性物质包囊：如胰岛、血红蛋白等包裹，在体内生物活性提高，而具有很好生物相容性和稳定性。老药新用值得注意的是，以往花费了巨大财力、人力筛选新药，成百上千极有前途的药物落选，仅因为口服的活性低，注射的半衰期短。如采用微囊化技术，药物微囊化后通过非胃肠道缓释给药，许多按过去标准认为不合格的落选药物，可能做成满意的新药。这对新药的开发利用特别有意义。最有前途的特点－毫微囊药物以溶解、嵌合、吸附或化学键结合等多种形式与载体材料构成毫微囊后，由于其粒径小，静脉注射后被网状内皮系统的巨噬细胞作为异物吞噬而迅速分布于肝脏和脾脏、肺及其他器官，故毫微囊具有良好的器官靶向性。由载体材料携带药物而成为毫微囊静脉注射剂是现今使用的有效靶向制剂之一。微囊的组成囊心物：corematerial药物：固体或液体；药物+附加剂（稳定剂、稀释剂、阻滞剂）药物性质：溶解性与方法有关，相分离凝聚法－非水溶性药物；界面聚合法－水溶性药物。囊材：coatingmaterial囊材应具备的条件：性质稳定；有适宜释药速率；无毒无刺激性；能与药配伍，不影响药理作用及含量测定；有一定强度及可塑性，能完全包封囊心物；具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性。囊材coatingmaterial（－）天然高分子:稳定无毒成膜性好价廉，常用1.明胶：多种氨基酸顺序结合形成的两性蛋白质分子量1500－25000，通常是混合物来自动物骨质、皮革。用量是20－100g／L。根据水解方法不同可分为：A型明胶：等电点PH7-9,B型明胶：等电点PH4.7-5,稳定而不长霉2.阿拉伯胶：由苏丹和塞内加尔区域的Acacia树的渗出物干燥而得，系高分子多糖类及其钙、镁、钾盐。用量是20－100g／L，不单独用，常与明胶合用。3.海藻酸钠：用稀碱从褐藻中提取的多糖类化合物，溶于水，PH4.5－10稳定，不溶于乙醇乙醚及其它有机溶媒，产品不同粘度不同。与甲壳素或赖氨酸合用。4.壳聚糖由甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，体内可溶胀成凝胶。（二）半合成高分子囊材特点：毒性小、粘度大、成盐后溶解度大1.羧甲基纤维素盐SCMC：遇水粘性大，遇酸不溶CMC－Na0.1％－0.5％－明胶3％＝2:12.邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP)：肠溶材料，用量3％，可单独用3.乙基纤维素（EC)：化性稳，适用多种药物微囊化，不溶于水、甘油、丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解，不适于强酸药的包囊。4.甲基纤维素（MC）：单用量1％－3％or与明胶何用5.羟丙基甲基纤维素（HPMC）：溶于冷水不溶于热水，有表面活性，粘度较大。（三）合成高分子作囊材的合成高分子材料有非生物降解和可生物降解两类。(1)非生物降解囊材①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等。②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等(2)可生物降解囊材主要有：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、-丙交酯与乙内酯共聚物等。特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高，表现出一定的降解、融蚀的特性，可用于注射聚酯类是目前应用最为广泛的生物降解高分子，基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸(lacticacid)和羟基乙酸(glycolicacid)。聚酯特性常用热分析法测定，主要参数是玻璃化温度Tg和晶体熔点Tc(当聚合物有一定程度结晶性时)。热分析可了解载药微囊结构及其变化。选择囊材须注意从物理化学角度考虑粘度、渗透性、吸湿性、溶解性、稳定性及药物的性质，临床要求，通常挑选几种囊材，先做成囊性试验，最后经处方、工艺筛选，确定囊材。微囊的制备方法根据药物和囊材的性质和微囊的粒径、释放性性以及靶向性要求，可选用不同的微囊化方法，可归纳为物理化学法、物理机械法、化学法三类。(一)物理化学法此法亦称相分离法(phaseseparation)是在芯料与囊材的混合物中(乳状或混悬状)，加入另一种物质(无机盐或非溶剂或采用其他手段)，用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。微囊化步骤：囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化4步1、单凝聚法(simplecoacervation)①基本原理：将一种凝聚剂(强亲水性电解质或非电解质，如硫酸钠、硫酸铵、乙醇、丙醇等)加入某种水溶性囊材的溶液中(其中已乳化或混悬芯料)，由于大量的水份与凝聚剂结合，使体系中囊材的溶解度降低而凝聚出来，最后形成微囊；或将药物分散在含有纤维素衍生物的与水混溶的有机溶剂中，后加无机盐类的浓溶液，使囊材凝聚成囊膜而形成微囊。高分子物质的凝聚是可逆的，在某些条件下(如高分子物质的浓度、温度及电解质的浓度等)出现凝聚，但一旦这些条件改变或消失时，已凝聚成的囊膜也会很快消失，即所谓解聚现象。这种可逆性在制备过程中可以利用，使凝聚过程多次反复，直至包制的囊形达到满意为止。最后利用高分子物质的某些理化性质使凝聚的囊膜硬化，以免形成的微囊变形、囊结或粘连等。在液相中微囊化示意图(a)囊心物的分散(b)囊材的加入(c)囊材的沉积(d)囊材的固化单凝聚法制备微囊工艺示意图③成囊条件1)凝聚系统的组成单凝聚法可以用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。2)明胶溶液的浓度和温度增加明胶溶液的浓度可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝，同一浓度时温度愈低愈易胶凝，而高过某一温度则不能胶凝，浓度愈高的可胶凝的温度上限愈高。3)药物及凝聚相的性质单凝聚法在水性介质中成囊，因此要求药物难溶于水，但也不能过分疏水，否则仅形成不含药物的空囊。成囊时系统含有互不溶解的药物、凝聚相和水三相。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化。脚标C表示药物，L表示溶液，N表示凝聚相。当90º0º可凝聚成囊。4)凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一定的流动性。降低凝聚囊-水间的界面张力，可增加凝聚囊的流动性，使凝聚囊易于分散呈小球。5)固化常使用甲醛作固化剂，通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联固化，最佳pH为8~9。R-NH2+HCHO+NH2-R’R-NH-CH2-NH-R’+H2O若药物不宜在碱性环境，可改为戊二醛，在中性介质通过希夫反应(Schiffreaction)使明胶分子互相交联固化。R-NH2+OHC-(CH2)3-CHO+NH2-R’RN=CH-(CH2)3-CH=NR’+2H2O④影响成囊因素1)凝聚剂的种类和pH值用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物，阳离子电荷数愈高胶凝作用愈强。明胶甲醇乙醇异丙醇Mr2468101224681012246810123万○○○○○○○○○○4万○○○○○○○○○5万○○○○○○○○○6万○○○○明胶叔丁醇二氧六环硫酸钠Mr2468101224681012246810123万○○○○○○○○○○○○○○○○○○4万○○○○○○○○○○○○○○○○○○5万○○○○○○○○○○○○○○○○○○6万○○○○○○○○○○○○○○○明胶单凝聚条件(凝聚剂及pH值)2)药物吸附明胶的量药物多带正电荷而具有一定电势，加入明胶后，因吸附带正电的明胶使药物的电势值增大。电势的增加值反映了被吸附的明胶量，实际是吸附明胶的量要达到一定程度才能包裹成囊。3)增塑剂的影响在单凝聚法制备明胶微囊时加入增塑剂，可减少微囊聚集，降低囊壁厚度，且加入增塑剂的量同释药半衰期t1/2之间呈负相关。2、复凝聚法(complexcoacervation)利用两种聚合物在不同pH时电荷的变化(生成相反的电荷)引起相分离-凝聚，称作复凝聚法。复凝聚法是经典的微囊化法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。复凝聚法的基本过程：如用阿拉伯胶(带负电荷)和明胶(pH在等电点以上带负电荷，在等电点以下带正电荷)作囊材，药物先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连续相，药物(芯材)为分散相，在40-60℃温度下与等量明胶溶液混合(此时明胶带负电荷或基本上带负电荷)，然后用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷与带负电荷的阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。与明胶发生复凝聚作用，带负电荷天然植物胶还有：桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等；合成纤维素有：CMC、CAP等。可作复合材料的还有：海藻酸盐与聚赖氨酸(或壳聚糖)、白蛋白与海藻酸(或阿拉伯胶)。复凝聚法的工艺流程明胶、阿拉伯胶在PH4.5水溶液中的复凝聚三元相单凝聚法与复凝聚法分析不同点单凝聚法复凝聚法囊材数一种两种凝聚剂电解质（Na2SO4)醋酸（PH调节剂）凝聚原理盐析破坏水化膜电荷中和稀释剂Na2SO4溶液水成囊关键凝聚剂种类和PHPH、浓度单凝聚法与复凝聚法分析2相同点单凝聚法与复凝聚法方法归类相分离凝聚法适应药物固态或液态难溶性可被囊材相润湿微囊化步骤囊心物分散、囊材加入、囊材沉积、囊材固化四步囊形良好的必要条件控制温度或加稀释液，使凝聚相保持一定流动性3、溶剂－非溶剂法：(solvent-nonsolvent）固态或液态药物+囊材+溶剂+非溶剂此法是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。就囊材而言药物在其中均不溶常用囊材的溶剂和非溶剂囊材溶剂非溶剂乙基纤维素四氯化碳(或苯)石油醚苄基纤维素三氯乙烯丙醇醋酸纤维素丁酯丁酮异丙醚聚氯乙烯四氢呋喃(或环己烷)水(或乙二醇)聚乙烯二甲苯正己烷聚醋酸乙烯酯氯仿乙醇苯乙烯马来酸共聚物乙醇醋酸乙酯4、改变温度法本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。如EC作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。使用聚异丁烯(PIB)作稳定剂可减少微囊间的粘连。改变温度法的基本过程：用PIB与EC、环已烷组成三元系统，在80℃溶解成均匀溶液，缓缓冷至