改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则

改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则2008年3月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译诺和诺德（中国）制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I.前言.............................................................................错误！未定义书签。II.背景...........................................................................................................2III.一般考虑...................................................................................................2IV.全身毒性（SYSTEMICTOXICITY）考虑..................................................3V.给药途径考虑............................................................................................3A.所有途径考虑..........................................................................................3B.特定途径考虑..........................................................................................41.口服给药.........................................................................................42.经皮给药（包括贴片）...................................................................43.静脉注射给药..................................................................................54.眼部给药.........................................................................................55.耳部给药.........................................................................................56.吸入给药.........................................................................................57.鼻内给药.........................................................................................68.阴道给药.........................................................................................69.直肠给药.........................................................................................610.口腔内给药（包括含服或舌下，牙周给药）...................................611.海绵体内或尿道内给药...................................................................712.囊内（膀胱内给药）.......................................................................713.缓释注射或植入给药.......................................................................714.椎管注射或硬膜外注射...................................................................715.皮下或肌内注射..............................................................................81改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则I.前言本指导原则对“已批准药品改变其制剂处方”和“变更为未批准的给药途径”的非临床评价提供建议。本指导原则是为开发和审评“已批准的药品改变其制剂处方”和“现有处方提出新给药途径的建议”所涉及的个人或组织，以及食品药品监督管理局药品审评和研究中心的审评人员制定的。本指导原则假定该制剂中的原料药已用于获得批准的药品。本指导原则概括了用于支持开发已批准药品的新制剂，以及处方组成不变但变更给药途径的药物所推荐提供的非临床评价信息。虽然本指导原则不代表新剂型药物，这种情况下采用本指导原则列举的考虑要点评价毒性信息也是合适的。本指导原则并未排除申办者可免予提供药物产品完整的非临床信息，这些非临床信息可以直接提供，或者通过对非临床信息的引述权（rightofreference）来提供，或是依据已收录药品（listeddrug）的安全性和有效性数据和对已收录药品制定的临床桥接1获取。本指导原则仅适用于改变含有已批准原料药的制剂处方，并不适用于辅料的安全性评价。对于适用于辅料的非临床事项的建议，见企业指导原则《药用辅料安全性评价的非临床试验》2。本指导原则的目的是：z针对支持这些制剂所需的安全性数据，与企业交流FDA当前的观点。z针对“改变制剂处方”和“变更给药途径的药物”的非临床开发，提高药品审评和研究中心内部推荐内容的一致性。1已收录药品一词系指“一个已按照《联邦食品、药品和化妆品法》中关于安全性和有效性的505(c)法案批准生效或505(j)法案，未按照505(e)1至(e)5法案或(j)5法案被撤回，以及未被FDA以安全性或有效性（21CFR314.3）的原因决定撤市的新的药品”。2我们会定期更新指导原则。以确保您能得到指导原则的昀新版本，请查看CDER的指导原则网页：。2FDA的指导原则文件，包括本指导原则，并非是要建立一些法定的强制责任，而是阐述当局对这些议题的当前观点，且只应当将该观点视为推荐性的建议，除非指导原则引述的专门的法规或者法定要求。当局在指导原则中所用的“应当”一词系指建议或推荐某事，而并非要求。II.背景一般需要用非临床数据来支持药物用于某一特定的给药途径，并反映拟定用药期限，例如，一般来说，拟短期使用的抗生素一般无需开展致癌试验。许多用于支持昀初制剂处方获得批准的非临床信息，也可以用来支持该新处方制剂的安全性。但这些信息可能并不足以支持新处方获得批准，因为制剂处方的改变可能会产生新的毒性。在药品的给药途径变更时或用药期限显著改变时更是如此。因此，或许应向申办者推荐进行其他的非临床试验，以确保新处方的毒性得以全部表述。若拟采用的新处方与原处方相似，则一般需进一步补充的非临床数据较少。但若该制剂新处方的使用情况有实质性变化（例如：新的给药途径，更长的用药期限），则需要补充更多的非临床数据。事实上，即便制剂的处方组成不变，也可能需要补充给药途径变更或用药期限延长所需提供的非临床评价数据。例如，若将某原本用于皮肤给药的局部乳膏用于阴道内给药，则应当评估安全性数据以决定新的给药途径是否安全，或者决定是否需要补充新的试验。III.一般考虑本指导原则的建议是假定已批准制剂的非临床评价能基本符合当前标准。若已批准制剂的非临床评价不符合当前标准，并且由于制剂处方或者给药途径的改变而需进行补充试验，可建议在进一步补充的非临床试验中弥补之前的缺陷。申办者应当回顾已有毒性信息以决定其是否支持新的制剂处方或新的给药途径的预期临床用途。此回顾工作应包括考虑，对于长期使用的新制剂处方或者拟长期使用的原处方的致癌性实验研究建议。我们推荐ICH的企业指导原则《M3，支持新药开展人体临床试验的非临床安全性试验》，并且向负责审评部门咨询何时应当提供与临床开发相关的非临床数3据。IV.全身毒性（SYSTEMICTOXICITY）要考虑的问题所有的给药途径均可导致全身暴露，因此，应根据“新制剂处方给药后”或者“原制剂处方以新给药途径给药后”得到的全身暴露情况，对所获得的全身毒性信息的充分性予以评价。若已有的毒性信息不足以支持新制剂处方的暴露情况，或者新制剂处方产生了有显著差异的暴露模式，则应推荐附加的毒性试验。对于新的制剂处方，推荐对原料药进行充分的药物代谢动力学以及吸收，分布，代谢和消除（PK/ADME）来评价。上述数据和任何已有的人体数据（如果有的话）都有助于决定推荐补充何种非临床毒性数据。当新制剂处方和已批准处方的PK/ADME进行对比时，不但要检测曲线下面积，而且还要检查浓度/时间曲线的形状也很重要。例如，吸收或者给药频率的改变可产生显著的浓度/时间特征的差异，而由此可能产生不同的毒理作用。改变赋形剂组成或者改变剂型同样会改变活性成分的药物代谢动力学特征。在某些情况下，难以得到新制剂处方的PK/ADME信息，可假设临床剂量可产生100%的生物利用度，用于判断已有全身毒性信息是否充分。V.给药途径要考虑的问题除了评价已有毒性信息的充分程度外，与特定给药途径相关的可能毒性作用也应当加以考虑。当制剂处方的改变导致给药途径与原来的给药途径不同时，可能缺乏与新给药途径有关的毒性作用信息。即使改变制剂处方并不导致给药途径的改变，但由于新的活性成分和非活性成分结合时会产生相加的或者新的作用，可能还会出现以前从未观察到的一些局部毒性作用。例如，两种成分（活性或非活性）单独使用时仅产生轻微刺激作用但合用时会产生更显著的刺激作用。A.所有途径要考虑的问题对于所有改变制剂处方和改变给药途径的情况，都应当进行急性和重复给药的局部毒性试验以及组织学评价，根据给药途径的不同，或用单一种属动物（例如，经皮给药制剂或贴片的皮肤；应用吸入给药制剂的肺脏；应用口服给药制剂4的胃肠道；应用静脉注射、皮下注射、腹腔内注射、或者肌内注射给药制剂的注射部位；缓释注射或者植入给药制剂；海绵体内或尿道内给药；膀胱内给药），或用两个种属动物（例如，眼部给药，椎管注射或硬膜外注射）。B.特定途径要考虑的问题除了上述第V节A所有途径考虑的问题之外，对于所有新制剂处方而言，无论是新给药途径还是原制剂处方所用的给药途径，都应当考虑下文中对特定给药途径的建议。切记：正如全身毒性一样，若已有的信息足够充分，或许不必把充分评价作为新试验的特别关注点。对于未在此处提及的其他给药途径，也可考虑同样的建议。1.口服给药除了第V节A所列的急性和重复给药毒性试验之外，无其他推荐建议。2.经皮给药（包括贴片）z应当评价新的制剂处方潜在的迟发过敏性(delayedhypersensitivity)。z若新的制剂处方吸收紫外光或可见光辐射（290nm至700nm）且该制剂用于暴露在日晒下的皮肤，则应当评价光刺激性（photoirritation）。若新制剂处方是贴片，则对光可透过的并用于暴露在日晒下皮肤的贴片应当考虑光刺激性。（见企业指导原则《光安