非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)灌注化疗人群及药物选择

非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）灌注化疗人群及药物选择•非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）概述•NMIBC治疗选择—危险度分层–低危患者治疗选择–中危患者治疗选择–高危患者治疗选择目录中国癌症现患数量估计——男性第7位，合计第10位诊断5年内男性女性合计瘤别Number(%)瘤别Number(%)瘤别Number(%)结直肠癌71121419.7乳腺癌110101626.1结直肠癌124864416.0肺癌45499012.6结直肠癌53743012.7乳腺癌110101614.1胃癌41090411.4甲状腺癌51303212.2肺癌7164119.2前列腺癌2217726.1宫颈癌2971747.0甲状腺癌6600178.4肝癌2178236.0肺癌2614216.2胃癌6038517.7食管癌1950485.4子宫体癌2140765.1宫颈癌2971743.8膀胱癌1764594.9胃癌1929474.6肝癌2967803.8甲状腺癌1469854.1卵巢癌1396363.3食管癌2841633.6白血病1257653.5非霍奇金淋巴瘤1043072.5非霍奇金淋巴瘤2276612.9非霍奇金淋巴瘤1233543.4脑、神经系统1008282.4膀胱癌2229622.8Source：Globocan2018尿路上皮肿瘤的发生和进展转移扁平病灶（原位癌）正常尿路上皮膀胱周围组织(T3),邻近器官(T4)肌层(T2)固有层(T1)乳头状高级别乳头状低级别非浸润性浸润性膀胱尿路上皮肿瘤的发生和进展非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)约占所有膀胱癌的75%研究于1987年筛查1575例50岁以上健康男性，随访至1998-1992年，最终诊断509例膀胱癌患者60.715.723.6010203040506070低级别高级别浸润性76.4%患者比(%)N=309N=80N=120CaiT,etal.Cancer.2007May1;109(9):1923-4.低危高危•单发•Ta期•低级别（G1）•肿瘤直径3cm必须同时具备上述条件中危除外低、高危的其他情况，包括肿瘤•多发•复发•Ta期低级别（G1～G2）•肿瘤直径3cm•多发且复发的Ta期低级别•高级别（G3）、•T1期具备上述任一条件•Tis非肌层浸润性膀胱癌危险分层根据复发风险及预后的不同，将患者分为低、中、高三个危险度满足以下任何一项：•T1期高级别癌合并原位癌•多发、复发或肿瘤直径3cm的T1期高级别癌•TURBT后病理组织标本伴有淋巴血管浸润或特殊类型尿路上皮癌**特殊类型尿路上皮癌：腺样分化、鳞状分化、神经内分泌分化、浆细胞样改变和微乳头样改变等最高危NMIBC在拒绝或不适合进行膀胱根治性切除术的情况下，可以进行膀胱灌注治疗BabjukM,etal.EurUrol,2017,71(3):447-461.近年来，在高危中又分出另一类最高危•非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）概述•NMIBC治疗选择—危险度分层–低危患者治疗选择–中危患者治疗选择–高危患者治疗选择目录Inalow-riskpatient,aclinicianshouldnotadministerinductionintravesicaltherapy.(ModerateRecommendation;StrengthofEvidenceGradeC)•欧美指南推荐一致性高•仅推荐一次即刻灌注化疗，诱导灌注(6次)不推荐低危患者治疗推荐Inpatientswithlow-risktumoursGRoneimmediateinstillationofchemotherapyisrecommendedasthecompleteadjuvanttreatment.AHR:0.65(0.58-0.74)35%单次灌注化疗显著降低复发风险44.8%58.8%-20%0%20%40%60%单次灌注不灌注显著降低5年复发率纳入：11项研究，2278例单次灌注n=1117单次灌注化疗显著降低复发SylvesterRJ,etal.EurUrol.2016;69:231-44.SWOGS0337研究：研究设计416例疑似低分化非肌层浸润性尿路上皮癌患者随机分组207例纳入吉西他滨组其中201满足纳入标准209例纳入生理盐水组其中205满足纳入标准190例接受TURBT193例接受TURBT无完整4年随访数据40例168例接受吉西他滨治疗177例接受生理盐水无完整4年随访数据39例201例纳入初步分析102例纳入方案分析205例纳入初步分析113例纳入方案分析随访4年•一项随机对照研究，纳入23个中心，纳入416例疑似低分化非肌层浸润性尿路上皮癌患者，最终406例患者进行随机分组，两组患者基线特征无显著差异，随访4年•研究终点：主要终点(癌症复发时间)，次要终点(进展为肌肉浸润的时间和全因死亡)MessingEM,etal.JAMA.2018May8;319(18):1880-1888.整体人群：吉西他滨显著降低癌症复发风险复发率随机分组后时间(天)吉西他滨组复发率为35%，生理盐水组无47%，组间差异12%，相对风险降低34%，P0.001风险降低34%47%35%复发率随机分组后时间(天)MessingEM,etal.JAMA.2018May8;319(18):1880-1888.低危人群：吉西他滨同样显著降低癌症复发风险风险降低47%54%34%复发率随机分组后时间(天)吉西他滨组复发率为34%，生理盐水组无54%，组间差异20%，相对风险降低47%，P=0.001MessingEM,etal.JAMA.2018May8;319(18):1880-1888.吉西他滨组不良反应发生率与生理盐水组相似1级：轻度(轻微血尿或尿频)，2级：中度(症状性菌尿需口服抗生素)，3级：重度(血尿需住院导管冲洗)，4级：危害生命/致残，5级：死亡所有接受TURBT和灌注治疗患者的不良反应发生率生理盐水组(n=175)1-2级3级排尿功能障碍323排尿痛/性交痛232血尿141胃肠道反应40血液学异常50似流感/其他症状40疼痛(非泌尿和胃肠道)10过敏/皮肤反应20泌尿生殖器感染/穿孔40代谢/心境改变10感染/肺部异常10吉西他滨组(n=165)1-2级3级3102601238050305040102001MessingEM,etal.JAMA.2018May8;319(18):1880-1888.•非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）概述•NMIBC治疗选择—危险度分层–低危患者治疗选择–中危患者治疗选择–高危患者治疗选择目录•中危患者异质性大，复发风险高于进展风险–Meta分析表明卡介苗（BCG）和化疗灌注均优于非灌注–BCG优于蒽环类，但与丝裂霉素C（MMC）相似–但BCG与化疗药灌注相比，增加不良反应风险，包括局部(肉芽肿性膀胱炎,排尿困难,血尿)和系统性(发热)不良反应ChouR,etal.AHRQPublication15-EHC017-EF,2015.#153.中危人群治疗推荐—美国泌尿协会（AUA）•复发风险中等，耐受性更好的灌注化疗较卡介苗（BCG）有更好的风险获益比Inanintermediate-riskpatientaclinicianshouldconsideradministrationofasixweekcourseofinductionintravesicalchemotherapyorimmunotherapy.(ModerateRecommendation;EvidenceStrength:GradeB)•Thus,whentherecurrenceriskismoderateandintravesicaltherapyisfeltappropriate,abetter-toleratedintravesicalchemotherapymayhaveabetterrisktobenefitratiothanBCGwhentheprimarygoalistopreventrecurrence.中危人群治疗推荐—美国泌尿协会（AUA）•推荐即刻化疗灌注后，1年的足剂量卡介苗（BCG）或最多一年的化疗灌注•医生根据复发风险和风险获益比进行临床选择Inpatientswithintermediate-risktumoursGRoneimmediateinstillationofchemotherapyshouldbefollowedby1-yearfull-doseBCGtreatment,orbyfurtherinstillationsofchemotherapyforamaximumof1year.Thefinalchoiceshouldreflecttheindividualpatient’sriskofrecurrenceandprogressionaswellastheefficacyandsideeffectsofeachtreatmentmodality.A中危人群治疗推荐—欧洲泌尿学协会（EAU）•卡介苗（BCG）与化学药物灌注治疗均可选择•复发风险较低患者倾向安全性更好的灌注化疗•但风险较低定义未明确规定，是否根据EORTC复发风险评分，或其他临床特征，定义低风险人群。中危人群指南重点—AUA、EAUEORTC30962研究中危亚组全剂量1年维持最复发率最低OddensJ,etal.EurUrol.2013;63:462-72.卡介苗（BCG）全剂量维持1年55.2%37.7%CUETO90008研究两组无病间期无差异全剂量(%)1/3剂量(%)局部全身局部全身无AE33.368.345.384.6¾级AE17.53.66.54.4退出9.14.0推迟16.88.81/3剂量不良反应显著降低入组：全剂量n=2521/3剂量n=248全剂量1/3剂量DFI全剂量显著优于1/3剂量高危亚组有差异（G3，多发肿瘤）Martínez-PiñeiroJA,etal.BJUInt.2002;89:671-80.1/3剂量卡介苗（BCG）与全剂量疗效相当，不良反应显著降低入组：1/3剂量BCGn=59GEMn=61p=0.661/3BCGGEMP1yr复发率23.7%(14)26.2%(16)0.831yr进展率0.51%(3)0.82%(5)0.711/3剂量BCG未优于GEM诱导化疗后(%)GEM1/3BCGP总AEs35.756.10.03排尿困难23.236.80.15血尿015.80.003发热017.50.001GEM安全性优于1/3BCGGonteroP,etal.JUrol.2013;190:857-62.1/3剂量卡介苗（BCG）疗效与吉西他滨（GEM）相当，但安全性较差CUETO95011研究OjeaA,etal.EurUrol.2007;52:1398-406.26.8%36.0%38.9%0%10%20%30%40%1/3BCG1/6BCGMMC*pair-wise比较仅BCG27mgvsMMC(P=0.006)入组：1/3剂量n=1421/6剂量n=139MMCn=1491/3剂量BCG显示优于MMC复发率1/3剂量卡介苗（BCG）优于丝裂霉素C（MMC）灌注化疗药物的选择•高膀胱粘膜吸收•低血浆吸收•低不良反应吉西他滨(GEM):299Da丝裂霉素C(MMC):389Da表柔比星(EPI):580Da化疗药物通过膀胱吸收：分子量300Da是一个首要决定因素高粘膜、低血浆吸收率分子量相对低(比其他)：可透过膀胱粘膜分子量相对高(接近300)：防止循环系统吸收GonteroP,etal.BJUInt.2005;96:970-6.吡柔比星(THP):627Da灌注化疗药物的选择StudyPtScheduleIndwellPlasmaGEM¾GToxicityDalbagniG[1]6Twiceweeklyfor3weeks1hmeasurable1G3thrombocyt