手性药物的不对称催化合成

手性药物的不对称催化合成手性药物的不对称催化合成黄婷婷黄婷婷刘倩刘倩廖晓媚廖晓媚钱航钱航一．不对称催化合成的定义和分类一．不对称催化合成的定义和分类••不对称催化合成方法不对称催化合成方法((catalyticcatalyticchiralchiralreaction)reaction)使用手性催化剂来控制使用手性催化剂来控制不对称合成不对称合成,,在非手性底物进行不对称反应时加入少量的手性催化剂在非手性底物进行不对称反应时加入少量的手性催化剂,,使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中间体使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中间体,,催化剂作为手性模板催化剂作为手性模板控制反应物的对映面控制反应物的对映面,,经不对称反应得到新的手性产物经不对称反应得到新的手性产物,,而手性催化剂而手性催化剂在反应中循环使用在反应中循环使用,,达到手性增值达到手性增值((chiralitchiralityincrement)yincrement)或手性放大效或手性放大效应应((chiralitchiralityamplificationyamplification))的效果的效果..不对称催化合成主要可以分为两个不对称催化合成主要可以分为两个方面：方面：••1.1.生物催化生物催化••是指利用酶促反应和微生物转化的高度立体、位点和区域选择性将化是指利用酶促反应和微生物转化的高度立体、位点和区域选择性将化学合成的外消旋体、前体和潜手性化合物转化成单一活性产物。学合成的外消旋体、前体和潜手性化合物转化成单一活性产物。••2.2.化学催化化学催化••是指利用手性金属络合物作为手性模板控制反应物的对映面是指利用手性金属络合物作为手性模板控制反应物的对映面,,将大量前将大量前手性底物选择性地转化成特定产物。这两种方法都有自己的优点，是手性底物选择性地转化成特定产物。这两种方法都有自己的优点，是现代制药工业处于飞速发展阶段的最令人瞩目的领域。现代制药工业处于飞速发展阶段的最令人瞩目的领域。一一..生物催化生物催化••目前目前,,生物转化已涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原生物转化已涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原反应反应;;水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构化和芳构化等各类化学反应化和芳构化等各类化学反应••1.11.1生物催化不对称氧化反应生物催化不对称氧化反应••生物催化的氧化反应可以使分子内非活泼的碳氢键在生物酶的作用下生物催化的氧化反应可以使分子内非活泼的碳氢键在生物酶的作用下立体选择性氧化立体选择性氧化,,产生特定构型的羟基化合物。生物催化的氧化反应较产生特定构型的羟基化合物。生物催化的氧化反应较多的应用在手性环氧化合物的合成当中。手性环氧化合物是非常重要多的应用在手性环氧化合物的合成当中。手性环氧化合物是非常重要的手性中间体的手性中间体,,有广泛的药用价值。有广泛的药用价值。••例：卡托普利属于血管紧张素转化酶抑制剂类药物例：卡托普利属于血管紧张素转化酶抑制剂类药物,,用于治疗高血压。用于治疗高血压。采用化学采用化学--酶合成法酶合成法,,用皱落假丝酵母将异丁酸立体选择性氧化为用皱落假丝酵母将异丁酸立体选择性氧化为((R)R)－α－－α－甲基－甲基－β－β－羟基丙酸羟基丙酸,,后者与后者与LL－－脯氨酸缩合脯氨酸缩合,,再经巯基化可得到再经巯基化可得到((S)S)－－卡托普利卡托普利,,合成路线如下合成路线如下::1.2生物催化不对称还原反应••生物催化的还原反应生物催化的还原反应能使分子内的酮基和碳碳双键在生物酶的作用下能使分子内的酮基和碳碳双键在生物酶的作用下立体选择性地还原产生特定构型的化合物。现代的生物催化不对称还立体选择性地还原产生特定构型的化合物。现代的生物催化不对称还原反应倾向于利用全细胞原反应倾向于利用全细胞((如酵母如酵母))的反应的反应,,此法有突出的优点此法有突出的优点::酶和辅酶和辅酶在细胞环境内受到保护酶在细胞环境内受到保护,,辅酶循环由细胞自动完成辅酶循环由细胞自动完成,,只需加入少量廉只需加入少量廉价碳源。化合物价碳源。化合物LYLY--300164300164是是ElililyElilily公司利用微生物催化还原进行手性公司利用微生物催化还原进行手性药物合成的一个例子。该药是一种口服的苯并二氮杂卓，能有效地治药物合成的一个例子。该药是一种口服的苯并二氮杂卓，能有效地治疗神经系统退化性疾病。疗神经系统退化性疾病。••1.31.3生物催化的水解反应生物催化的水解反应••生物催化水解反应生物催化水解反应就是利用生物酶或者微生物催化外消旋化合物中两就是利用生物酶或者微生物催化外消旋化合物中两个对映体水解或酯交换反应的速度不同，而拆分获得两个光学活性产个对映体水解或酯交换反应的速度不同，而拆分获得两个光学活性产物。目前物。目前,,利用灰色链霉菌蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶对氨基酸酯的选择利用灰色链霉菌蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶对氨基酸酯的选择性水解性水解,,拆分合成广谱抗生素氯霉素和拆分合成广谱抗生素氯霉素和FlorfenicolFlorfenicol所需中间体所需中间体,,已取得已取得开创性进展。开创性进展。••生物催化法反应条件温和易于控制，有高度的立体选择性，生成的产生物催化法反应条件温和易于控制，有高度的立体选择性，生成的产物单一，副产物较少，并且回收率高，无污染。还有一个优点就是可物单一，副产物较少，并且回收率高，无污染。还有一个优点就是可以完成一些合成难度较高的反应，在手性药物的合成中的应用十分广以完成一些合成难度较高的反应，在手性药物的合成中的应用十分广泛。泛。二二化学催化化学催化••它主要应用合成途径有不对称催化氢化反应。不对称催化氧化反应。它主要应用合成途径有不对称催化氢化反应。不对称催化氧化反应。杂原子化合物的不对称开环反应。不对称双羟基化反应。不对称杂原子化合物的不对称开环反应。不对称双羟基化反应。不对称DielsDiels－－AlderAlder反应。不对称催化羰基合成反应和羰基还原反应和胺的不对反应。不对称催化羰基合成反应和羰基还原反应和胺的不对称还原反应称还原反应..下面分别举例介绍下面分别举例介绍..••11不对称催化氢化反应不对称催化氢化反应••在手性催化剂作用下在手性催化剂作用下,,含有含有碳碳碳碳,,碳氮碳氮,,碳氧双键的烯烃碳氧双键的烯烃,,亚胺和酮类亚胺和酮类能被能被氢分子不对称还原氢分子不对称还原,,形成手性中心含氢的产物。这种方法在制备手性药形成手性中心含氢的产物。这种方法在制备手性药物方面极为有效，但是因为目前常使用主要为手性膦物方面极为有效，但是因为目前常使用主要为手性膦--铑催化剂铑催化剂,,RuRu(S(S－－BINAT)(BINAT)(oacoac)2)2催化剂催化剂,,手性氧膦配体手性氧膦配体DIMOPDIMOP等包括铑、钌等价值等包括铑、钌等价值昂贵的金属工业化的例子并不多。应用与工业生产的主要有昂贵的金属工业化的例子并不多。应用与工业生产的主要有LL－－多巴多巴((LL－－DopaDopa))，，(S)(S)－－萘普生萘普生((Naproxen)[10]Naproxen)[10]（（11））以及以及((L)L)－－薄荷醇薄荷醇((Men2thol)[11]Men2thol)[11]图（图（22）。）。••SS－－萘普生萘普生((Naproxen)Naproxen)是是8080年代末推出的一种非甾体高效解热镇痛药年代末推出的一种非甾体高效解热镇痛药图（1）不对称催化合成萘普森新工艺图（2）不对称催化合成薄荷醇新工艺••2.22.2不对称催化氧化反应不对称催化氧化反应••目前使用的不对称催化反应主要有两种。一种是目前使用的不对称催化反应主要有两种。一种是环氧化反应环氧化反应，其中烯，其中烯丙醇的丙醇的SharplessSharpless环氧化反应最为经典，环氧化反应最为经典，SharplessSharpless环氧化反应具有简环氧化反应具有简易性易性,,可靠性可靠性,,光学纯度高光学纯度高,,产物的绝对构型可以预见等优点。它利用钛产物的绝对构型可以预见等优点。它利用钛试剂作为催化试剂参与烯丙醇的环氧化试剂作为催化试剂参与烯丙醇的环氧化,,是目前为止最成功的环氧化方是目前为止最成功的环氧化方法。其通式如下：法。其通式如下：另一种为另一种为不对称双羟基化不对称双羟基化::JacobsonJacobson等等[12][12]用不同摩尔分数的手性配体金鸡钠碱用不同摩尔分数的手性配体金鸡钠碱[([(DHQ)2PHAL]DHQ)2PHAL]和四氧化锇的催化体系进行了烯烃的不对称催化双羟基化反应。该反和四氧化锇的催化体系进行了烯烃的不对称催化双羟基化反应。该反应用于药物合成的成功例子是对抗癌药物紫杉醇边链的不对称合成应用于药物合成的成功例子是对抗癌药物紫杉醇边链的不对称合成..••2.32.3不对称杂不对称杂DielsDiels--AlderAlder反应反应19281928年，德国化学家年，德国化学家DielsDiels和和AlderAlder发现发顺式共轭双烯类化合物可发现发顺式共轭双烯类化合物可以与含碳碳双键或碳碳叁键的化合物相互作用，生成不饱和六元环状以与含碳碳双键或碳碳叁键的化合物相互作用，生成不饱和六元环状化合物化合物..在在LewisLewis酸金属络合物形成的手性催化剂酸金属络合物形成的手性催化剂存在下存在下,,顺式共轭双顺式共轭双烯类化合物也可与醛中的羰基发生烯类化合物也可与醛中的羰基发生DielsDiels--AlderAlder环合反应来合成多种糖环合反应来合成多种糖衍生物衍生物••2.42.4不对称催化环丙烷化不对称催化环丙烷化手性环丙烷结构广泛地存在于天然和人工合成的产物中，例如下述化手性环丙烷结构广泛地存在于天然和人工合成的产物中，例如下述化合物。日本住友公司用一定摩尔分数的手性铜催化剂催化烯烃发生不合物。日本住友公司用一定摩尔分数的手性铜催化剂催化烯烃发生不对称环丙烷化反应对称环丙烷化反应,,合成了二肽抑制剂合成了二肽抑制剂cilastatincilastatin••2.2.55不对称催化羰基合成反应和羰基还原反应不对称催化羰基合成反应和羰基还原反应••1.1.不对称羰基化反应不对称羰基化反应能合成多种手性分子能合成多种手性分子,,如酸、醛、醇类化合如酸、醛、醇类化合物等物等,,这些手性分子均为合成手性药物和农药的中间体。在氢羧基化方这些手性分子均为合成手性药物和农药的中间体。在氢羧基化方面面,,较为成功的是较为成功的是AlPerAlPer等等[15][15]对萘普生的不对称合成对萘普生的不对称合成::••2.2.羰基还原反应羰基还原反应主要催化剂主要催化剂::BINALBINAL--HH、、过渡金属络合物氢化、过渡金属络合物氢化、噁唑硼烷噁唑硼烷美国美国MerckMerck公司就用手性硼烷催化剂公司就用手性硼烷催化剂,,合成了治疗青光眼的碳酸酐酶抑制合成了治疗青光眼的碳酸酐酶抑制剂剂MK20417,MK20417,合成路线如下合成路线如下::••化学催化方法除了有上述途径外还有化学催化方法除了有上述途径外还有胺的胺的不对称还原反应不对称还原反应..不对称氢氰化不对称氢氰化等。等。••化学催化方法需要的手性试剂少，立体选化学催化方法需要的手性试剂少，立体选择性好，纯度好且产率高。目前化学催化择性好，纯度好且产率高。目前化学催化合成药物最直接的方法有合成药物最直接的方法有手性源法手性源法..手性助手性助剂法和手性试剂法剂法和手性试剂法。但是这些方法都使用。但是这些方法都使用手性物质，价格昂贵，不太适合大规模生手性物质，价格昂贵，不太适合大规模生产产