抗真菌药

抗真菌药第一节基本概述一、真菌感染分类：浅部真菌感染、深部真菌感染1、浅部真菌感染：①致病菌：各种癣菌引起②侵犯组织：皮肤、毛发、指(趾)甲等引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣、黄癣等。③特点：浅部真菌感染发病率高。2、深部真菌感染：①致病菌：白色念珠菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等。②侵犯组织：内脏器官和深部组织③特点：发病率虽低但病情严重，病死率较高二、抗真菌药物分类：1、按作用分类：①抗深部：两性霉素B、咪唑类、三唑类②抗浅表：灰黄霉素、制霉菌素、局部应用的咪唑类2、按化学结构分类：①唑类：咪唑类——克霉唑、咪康唑、酮康唑三唑类——氟康唑、伊曲康唑②多烯类：两性霉素B、制霉菌素③嘧啶类：氟胞嘧啶④烯丙胺类：特比萘芬⑤其它类：灰黄霉素第二节抗真菌药物（一）抗生素类抗真菌药：一、两性霉素B：1、机制：①与真菌细胞膜的麦角固醇选择性结合，在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导致细胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。②细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用③哺乳动物的红细胞、肾小管上皮细胞的细胞膜含有固醇→溶血、肾脏损害等毒性反应。本药与真菌细胞膜上的麦角固醇亲和力大于对哺乳动物细胞膜固醇的亲和力，故毒性相对低。2、药理作用：①广谱：对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉茵、毛霉菌具有良好的抗菌作用（几乎对所有真菌均有抗菌活性）②高浓度有杀菌作用。3、体内过程：①口服及肌注均难吸收，静脉滴注②不易透过BBB4、临床应用：①深部：静脉滴注用于全身或内脏真菌感染②真菌性脑膜炎：除静脉滴注外，还需鞘内注射③浅表：局部应用治疗皮肤、指甲、粘膜等浅表真菌感染5、不良反应：①静脉滴注不良反应较多，主要为发热、寒颤，有时有呼吸困难，血压下降。②较长期用药约80%以上患者可出现氮质血症，如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高，为剂量依赖性及一过性。③此外，还常见贫血，头痛、恶心、呕吐、全身不适、体重下降，注射局部静脉炎等。偶见血小板减少或轻度白细胞减少。6、注意事项：⑴新鲜配制；减慢滴注速度、减少每日用量、滴注前给予解热镇痛药和抗组织胺药、滴注液中加生理量的糖皮质激素可减轻不良反应。⑵定期检查血钾、尿常规、肝肾功能和心电图。另：两性霉素B的脂质体制剂：其毒副作用明显低、机体耐受性好、用量提高，但价格昂贵。二、制霉菌素：1、与两性霉素B相比：机制相同，口服同样不吸收，但毒性更大。2、临床应用：①局部：用于皮肤、口腔、膀胱和阴道念珠菌感染。（毒性大，不能全身给药）②口服：用于防治肠道念珠菌病。3、不良反应：较大剂量口服可致恶心、呕吐、腹泻。局部用药刺激性不大。三、灰黄霉素：1、机制：灰黄霉素与微管蛋白结合而抑制真菌细胞的有丝分裂。2、药理作用与临床应用：①窄普（浅表）：对各种皮肤癣菌有较强的抑制作用（对深部真菌无效）②临床：治疗敏感真菌所致的头癣、体癣、股癣、甲癣等。以对头癣的疗效最佳，疗程2～6周，治愈率可达90%以上。巴比妥类可诱导其灭活。3、体内过程：①口服易吸收，油脂食物能促进吸收。②分布广泛，脂肪、皮肤、毛发等含量较高，能掺入并贮存在皮肤角质层和新生的毛发、指(趾)甲角质部分，可避免新的真菌感染。4、不良反应：常见消化道反应，偶见皮疹、头痛、白细胞减少、转氨酶升高等。用药期间定期检查血常规和肝功能。（二）唑类抗真菌药物：1、作用机制：①与真菌细胞膜上CYP450依赖性的14α-去甲基酶选择性结合，从而抑制细胞膜麦角固醇合成，改变细胞膜通透性，致胞内重要物质外漏而使真菌死亡。②药物与真菌CYP450的亲和力人，三唑类真菌选择性更高，代谢相对缓慢，所以其抗真菌作用更强，毒副作用更小。一、克霉唑：1、广谱抗真菌药物2、克霉唑口服吸收少，不易透过BBB3、不良反应多→仅作局部用药4、局部用药治疗浅部真菌病或皮肤黏膜的念珠菌感染。二、咪康唑：1、广谱抗真菌药；抗菌谱、强度似克霉唑。2、口服生物利用度很低，不易透过BBB，易穿角质层。3、临床作用：①局部用药治疗皮肤粘膜真菌感染，疗效优于制霉菌素。②静脉给药用于治疗多种深部真菌病，可作为不能耐受两性霉素B的替代药。4、不良反应：静脉给药可致血栓性静脉炎，恶心、呕吐、过敏反应、给药局部刺激、烧灼感等三、酮康唑：1、人工合成的广谱抗真菌药。2、口服易吸收，酸性环境有助于溶解，不易透过BBB3、临床应：治疗多种浅部和深部真菌病，对浅部真菌的疗效至少相当于或优于灰黄霉素、两性霉素B和咪康唑。3、不良反应：胃肠道反应，血清转氨酶一过性升高，偶有严重肝毒性及过敏反应等，故全身应用受限。4、应用注意:酸性环境。四、伊曲康唑：——抗菌谱较酮康唑广1、体内过程：①对真菌CYP450的选择高，经CPY3A4代谢，代谢产物仍具有活性，肾衰者不需减量。②脂溶性高：易吸收，分布广——皮肤、指甲、肺、女性生殖器官等，脑脊液浓度很低（不易透过BBB）。3、临床应用：①可有效治疗浅部及深部真菌感染。②口服溶液的吸收和生物利用度优于胶囊剂，与静脉注射剂一样更有利于抗深部真菌的感染。4、不良反应：①不良反应较轻，常见胃肠道反应。②头痛、头昏、瘙痒、血管神经性水肿、一过性转氨酶升高、高三酰甘油和低钾血症等，停药后可自行消失。③对大鼠有致畸作用，妊娠妇女禁用。5、药物相互作用：为CPY3A4底物，且为其抑制剂五、氟康唑：1、广谱抗真菌药，与酮康唑相比：抗菌谱相似，抗真菌作用体外不及酮康唑，体内比之强10~20倍。2、口服吸收迅速而完全，且不受食物或胃酸影响，可供口服及注射。3、易透过BBB，脑脊液浓度可达血药浓度的50%～90%。4、主要用于深部感染：念珠菌病与隐球菌病。是艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药5、不良反应：较轻，有轻度消化系统反应，过敏反应，头痛、头晕、失眠等。妊娠期禁用（可能导致胎儿缺陷）。6、可明显增加他克莫司、西沙必利、环孢素、齐多夫定、华法林、利血平和磺酰脲类药物的血药浓度。（三）丙烯胺类抗真菌药——特比萘芬1、广谱抗真菌药，对皮肤真菌和曲霉菌的抗菌作用优于酮康唑和两性霉素B。2、机制：抑制真菌细胞膜的鲨烯环氧化酶，使鲨烯在细胞内蓄积，阻碍麦角固醇的合成而发挥杀菌作用。3、体内过程：①首过消除明显②在皮肤角质层、毛发、指（趾）甲内浓度较高，4、临床应用：①浅部：真菌所致的指(趾)甲真菌感染，为杀菌药。②深部：与唑类药物或两性霉素B合用，可获得良好结果。5、不良反应：不良反应发生率较低，可见消化道反应、皮疹等，偶见味觉改变、肝炎等。（四）嘧啶类抗真菌药：——氟胞嘧啶1、抗菌谱比两性霉素B窄。对新型隐球菌、念珠菌和拟酵母菌等具有较高的抗菌活性，对着色真菌、少数曲菌有一定抗菌活性，对其他真菌和细菌作用差。2、机制：在真菌细胞，经胞嘧啶脱氨酶转化为氟尿嘧啶（5-FU），影响DNA和RNA生成。3、可透过BBB4、与两性霉素B、三唑类抗真菌药合用于念珠菌和隐球菌感染。