儿童EB病毒感染--儿科业务学习

儿童EB病毒感染永清县人民医院儿科1964年Epstein、Barr和Achong在Burkitt淋巴瘤细胞系观察到病毒颗粒，称为Epstein-Barr病毒（EBV），又名人类疱疹病毒4型（HHV-4）。EBV属于γ-疱疹病毒亚科淋巴浅隐病毒属，是双链DNA病毒。宿主：人类病毒结构EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）Epstein和Barr于1964年从非洲儿童恶性淋巴瘤(Burkitt’slymphoma)细胞培养中最早发现，主要侵犯B细胞。感染机制•目前还未完全阐明•主要感染B细胞•一般认为EBV通过相关病毒蛋白吸附于B细胞表面，从而感染并转化B细胞。转化后的B细胞引起CTL的免疫应答。CTL的免疫应答EB病毒感染，临床发病的主要原因。6EBV的增殖性感染•病毒增殖，感染细胞溶解死亡•增殖性感染相关抗原EBV早期抗原（EA）非结构蛋白，具DNA多聚酶活性EBV衣壳抗原（VCA）与病毒DNA组成EBV的核衣壳EBV膜抗原（MA）EBV的中和抗原（gp320）7EBV非增殖性感染•包括：潜伏感染恶性转化潜伏感染相关抗原EBV核抗原（EBNA）感染和转化的B细胞核内均可检出潜伏感染膜蛋白（LMP）潜伏感染B细胞的表面抗原•EB病毒仅能在B淋巴细胞中增殖，可使其转化，能长期传代。被病毒感染的细胞具有EBV的基因组，并可产生各种抗原，已确定的有：EBV核抗原（EBNA），早期抗原（EA），膜抗原（MA），衣壳抗原（VCA），淋巴细胞识别膜抗原(LYDMA）免疫性•人体感染EBV后能诱生抗EBNA抗体，抗EA抗体，抗VCA抗体及抗MA抗体。已证明抗MA抗原的抗体能中和EBV。上述体液免疫系统能阻止外源性病毒感染，却不能消灭病毒的潜伏感染。一般认为细胞免疫(如T淋巴细胞的细胞毒反应)对病毒活化的“监视”和清除转化的B淋细胞起关键作用。10致病性EB病毒在人群中广泛感染我国3～5岁儿童感染率达90%以上主要通过唾液传播，也可经输血传染EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B淋巴细胞感染B细胞进入血循环可造成全身性感染病毒可长期潜伏EBV相关疾病•(一)非肿瘤性疾病•(二)肿瘤性疾病•(三)其它疾病非肿瘤性疾病•1．传染性单核细胞增多症(Infectionmononucleosis.IM)•是目前所知道的由EBV直接引起的唯一疾病•典型症状：发热、咽痛、皮疹、肝脾淋巴结肿大，外周血单核细胞和淋巴细胞显著增多，其中多为异形淋巴细胞。•免疫缺陷患者可发生致死性IM，75%的患儿在出生后数周死于IM，幸存者易患者恶性淋巴瘤和低免疫球蛋白血症。•2．慢性活动性EB病毒感染（ChronicactiveEBVinfection）•由EB病毒引起的淋巴组织增殖性疾病•继发于原发EB病毒感染•外周血中检测到高EBV-DNA载量和异常的EBV抗体，受损组织内检测到EBV编码的RNA和蛋白•没有已知的免疫缺陷•3、X性连锁淋巴细胞增生综合征（XLP）•是一种罕见的与X染色体相关的免疫缺陷性疾病，仅见于男孩。•4．病毒相关性噬血细胞增多症•这是一种反应性组织细胞增多症。•主要临床表现：高热，肝、脾、淋巴结肿大。•肝功能异常，凝血障碍，外周血常规全血细胞减少、无异形淋巴细胞，骨髓中吞噬红细胞现象多见。血清学检查有抗VCA-IgG和抗VCA-IgM、抗EA-IgG增高,但抗EBNA抗体缺乏。肿瘤性疾病•EBV致瘤谱大，可引起多种淋巴瘤•淋巴瘤类:Burkitt‘s淋巴瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤等；•上皮性肿瘤类：鼻咽癌，胃腺癌，肺癌，乳癌，大肠癌等；•新近研究发现在胸腺瘤、胆管癌、平滑肌瘤、肝肉瘤中也可以检测出EBV。传染性单核细胞增多症Infectiousmononucleosis1.定义由EB病毒引起的一种急性或亚急性淋巴细胞良性增生的传染病。2.流行病学•传染源：•患者、隐性感染者、携带者•传播途径:•唾液传播，偶尔输血感染流行病学•两个流行病学特点•在发达国家，有两个感染高峰•第一个：学龄前1-6岁•第二个：青春期和青年14-20岁，最终80%-90%成人被感染•在发展中国家感染发生早，两岁时90%血清阳转。3.发病机理EB咽喉部血液全身病毒淋巴结病毒血症淋巴系统B细胞T胞毒性B细胞EBV受体防御反应效应细胞（EBV感染）(表面抗原改变）（CTL）（异常淋巴细胞）唾液侵犯形细胞细成破坏累及3.发病机理•从感染EBV到首发症状出现，潜伏期大约30-50天。•在口咽部上皮细胞、扁桃体腺窝上皮细胞和B淋巴细胞中的病毒增殖感染导致病毒复制和高水平的唾液传播，感染B细胞进入血循环可造成全身感染•EBV感染1年后，病毒复制和唾液传播水平会下降，但会持续终身3.发病机理•EBV在B淋巴细胞中潜伏感染，导致全身的感染，同时可以终身潜伏感染在B淋巴细胞中，因为在潜伏感染状态下，B淋巴细胞仅表达很少量的EBV基因，因此可以逃避免疫监视细胞的监视。•传染性单核细胞增多症的CD4+和CD8+T细胞对EBV免疫反应十分强烈，细胞免疫反应可以局限EBV的初次感染和控制慢性EBV感染。4.病理表现为淋巴组织的良性增生1.肝脏：间质性改变2.脾脏：脾窦及脾髓内充满变异淋巴细胞3.淋巴结：淋巴细胞及巨噬细胞高度增生4.其他：神经系统、心、肾、肺、皮肤（异常的多形性淋巴细胞浸润）5.临床表现潜伏期30~50天，儿童5~15天•（1）发热：约1周，重者2周或更久，幼儿可不明显。•（2）咽峡炎：50％有灰白色渗出物，25％上腭有瘀点，部分病例合并链球菌感染。•（3）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结大最常见。•（4）脾脏肿大：50％的病例可伴脾大，持续2～3周。•(5)肝脏肿大：发生率约10％～15％。•（6）皮疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻疹。•（7）其他：50％病例可有眼睑水肿。•（8）呼吸不畅，打鼾，咽痛明显，口气特别重。并发症•1.神经系统神经系统并发症是早期传染性单核细胞增多症死亡的首要因素。被波及时主要表现为急性脑膜炎、神经根炎、脑干脑炎等，其发生率约1%，•通常发生于起病后1～3周；临床表现为头痛、眩晕、失眠、惊厥、昏迷、偏瘫、脑膜刺激征等。偶可出现急性小脑综合征、横贯性脊髓炎，表现为言语不清、眼球震颤、步态蹒跚、共济失调、截瘫等。出现神经系统并发症的虽病情较重，但大多数患者可完全恢复，且很少留后遗症。•传染性单核细胞增多症偶可因抑制免疫而激活潜在的麻疹病毒，导致亚急性硬化性全脑炎并发症•2.呼吸系统约占5%，主要为肺门淋巴结肿大和肺部出现斑点状阴影，少数伴胸腔积液。患者可出现干咳，抗菌药物治疗无效，病理变化与其他病毒性肺炎相似，一般在1～4周内自行消退。•3.心血管系统并发心肌炎时心电图示T倒置、低平及P-R间闭期延长，并可致猝死，尸检发现心肌纤维呈严重坏死性炎症改变。并发症•4,。肾脏：可累及肾实质与间质，急性肾炎的发生率可高达13%，临床表现似一般肾炎，主要表现为迅速出现的水肿、尿中出现蛋白、颗粒管型和细胞管型，尚可引起一过性尿素氮、肌酸酐升高，但急性肾功能衰竭罕见，肾脏病变一般可逆，预后良好。并发症•5.腮腺肿大多见于病程1周左右，为双侧性，伴中度压痛，不化脓，约1周消退。其他并发症尚有胃肠道出血、心包炎、冠脉增宽，溶血性贫血、粒细胞缺乏症、血小板减少症、继发感染、脾破裂等。•6.其他约30%患者可并发咽峡部溶血性链球菌感染。脾破裂发生率约0.2%，通常多见于疾病的10～21天内。约6%的患者并发心肌炎。6.实验室检查1.外周血象WBC总数升高，淋巴细胞增多50%,血小板计数常见减少。异常淋巴细胞大于10%或绝对值大于1.0×109/L2.血清学检查：•EB病毒标志物检测1.嗜异性凝集试验：IgM型嗜异性抗体，可凝集绵羊或马红细胞，效价高于1：64，经豚鼠肾吸收后仍阳性可诊断。一般5岁多为阴性。2.EB病毒抗体测定：特异性VCAIgM和EAIgG检测•EB病毒分离与检测Southern印迹法；原位杂交；聚合酶链反应（EBV-DNA）抗原antigen抗体antibody核心抗原（EBNA）在疾病早期出现，并长期存在膜抗原（MA）抗膜抗体是病毒的中和抗体，其高峰出现虽然较晚，但以后可持续终生早期抗原（EA）在疾病的急性期有80%的阳性率衣壳抗原（VCA）IgM抗体急性期阳性率最高，急性期可首先出现，并很快达高滴定度，是传单患者急性期诊断的重要指标，以后在数周内消失。IgG抗体在发病两星期达高峰，以后以低水平存在持续终生，虽不能作为近期感染指标，但可用作流行病学调查。淋巴细胞决定膜抗原（LYDMA）实验室检查•半数以上患者可出现丙氨酸转氨酶(ALT)的异常，一般于病程第1周即见升高，第2周达高峰，5周内可降至正常。•有神经系统症状的尚可出现脑脊液改变，主要表现为细胞数的增多(每微升数十至数百个)，以淋巴细胞为主，也可发现异常淋巴细胞，糖和氯化物变化不大，蛋白可略升高。诊断指南•西方发达国家应用较多的是1975年Hoagland's提出的标准：•（1）临床三联征：发热、咽峡炎、淋巴结病；•（2）外周血淋巴细胞比例≥50％和异型淋巴细胞比例≥10％；•（3）血清嗜异凝集抗体阳性。诊断指南•上述标准的适应人群是10～30岁的IM病例。我国IM发病的高峰年龄在学龄前和学龄儿童，其血清嗜异凝集抗体常常阴性，而外周血异型淋巴细胞比例10％的病例在学龄前儿童IM中只有41.8％诊断指南（1）下列临床症状中的3项：发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝脏肿大、脾脏肿大：（2）下列4条实验室检查中任一项：①抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阴性；②抗EBV-CA-IgM阴性，但抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且为低亲合力抗体。③嗜异凝集抗体阳性。④外周血异型淋巴细胞比例≥10％。同时满足以上2条者可以诊断为EBV-IM8.鉴别诊断•化脓性扁桃体炎：链球菌、MP等•类传染性单核细胞增多症：多与CMV、弓形体有关•病毒性肝炎•川崎病•恶性组织细胞病传单与其他疾病鉴别GABHS感染•1975年通过研究500例传染性单核细胞增多症的报告[1]发现，30％的患者存在A组β-溶血性链球菌（GABHS）咽炎，0.2％存在扁桃体周围脓肿，0.2％存在脾破裂，和0.2％存在风湿热。•1976年及1983年另外两个通过研究超过100名传染性单核细胞增多症患者的报告[2]发现GABHS咽炎率只有3%至4％。•[1].HoaglandRJ.Infectiousmononucleosis.PrimCare1975;2:295-307.•[2].ChretienJH,EssweinJG.Howfrequentisbacterialsuperinfectionofthepharynxininfectiousmononucleosis?Observationsonincidence,recognition,andmanagementwithantibiotics.ClinPediatr[Phila]1976;15:424-7.MerriamSC,KeelingRP.Beta-hemolyticstreptococcalpharyngitis:uncommonininfectiousmononucleosis.SouthMedJ1983;76:575-6.）9.治疗多呈自限性，预后良好，治疗的主体是支持治疗，包括充分水化，非类固醇消炎药或对乙酰氨基酚，和润喉糖或喷雾剂。[3]•支持疗法：休息、营养支持•抗生素：提示存在GABHS感染阿莫西林和氨苄西林------麻疹样皮疹•肾上腺皮质激素:严重咽部水肿影响呼吸•丙种球蛋白•抗病毒治疗：更昔洛韦•防治并发症：脾大、肝大、脾破裂、肝功能异常、慢性疲劳[3].MARKH.EBELL.Epstein-BarrVirusInfectiousMononucleosis.AmericanFamilyPhysician.October1,2004◆Volume70,Number7[4]