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我国抗生素生产企业产品质量存在的问题和改进方向胡昌勤2014,4国内抗生素药品的质量现状抗生素药品质量控制发展方向NationalInstituteofFoodandDrugControl年抗生素评价性抽验•共涉及84个品种/制剂(包括部分重复评价品种)青霉素,13头孢菌素,23大环内酯,11沙星类,12氨糖类,9利福类,2林可类,3其它,7分析药品市场监督检验情况探讨问题原因与药品质量标准相关联修订药品标准改进工艺提高产品质量高质量产品上市发现主要质量问题药品质量基本满意动态跟踪评价寻找企业过程控制方法药品评价性抽验胡昌勤.中国抗生素杂志,2013,38(1):1-11•常规质量状况•生产工艺状况•生产过程控制状况NationalInstituteofFoodandDrugControl篇研究化学药质量差异的文献中采用的指标项目——颜建周等,基本药物质量评价指标体系研究,中国药事,2012,26(4):324常规质量分析结果常见的几种分布•由生产工艺、检验方法波动导致的随机误差呈正态分布。•与工艺密切相关的项目的检测结果通常不呈正态分布pH值含量总杂质含量加替沙星注射剂pH值正态分布00.10.20.30.40.50.60.73.03.54.04.55.05.56.0pH值加替沙星含量呈正态分布051015202594.0%96.0%98.0%100.0%102.0%104.0%106.0%加替沙星含量加替沙星注射剂总杂质含量正态分布0501001502002503003504004500.00%0.20%0.40%0.60%0.80%总杂质含量阿奇霉素片重量差异RSD%的分布情况77.6%8.2%14.1%RSD在2%~4%RSD在1%~2%RSD小于1%阿奇霉素片HPLC含量的分布图阿奇霉素片片重差异的RSD分布图*国产阿奇霉素片的产品质量总体情况良好2009年阿奇霉素片评价性抽验样品的质量分布情况阿奇霉素片重量差异RSD%的分布情况77.6%8.2%14.1%RSD在2%~4%RSD在1%~2%RSD小于1%阿奇霉素片重量差异RSD%的分布情况77.6%8.2%14.1%RSD在2%~4%RSD在1%~2%RSD小于1%•按药典标准检验,除个别年份的个别品种外,产品合格率均在95%以上;•基本上没有发现低限投料等问题,个别品种出现的较高不合格率情况,基本与药品的相容性(如头孢曲松钠的溶液澄清度)及药品质量标准本身的不完善(如麦白霉素口服制剂)有关;NationalInstituteofFoodandDrugControl•国内企业的质量意识已经大幅度提高•国内生产的硬件条件已经大幅度改善•部分传统抗生素品种的质量明显提高NationalInstituteofFoodandDrugControl•对国外APP公司的硫酸庆大霉素注射液与国产品进行比较,其杂质谱和国内外销原料基本一致,有关物质个数较国内合格产品多,有关物质含量大于国内所有合格产品。2012,河南药检所2013,中检院•0.3%•评价性抽验探索性研究热点问题:①杂质控制的合理性,②口服制剂释放/溶出特性的评价,③包装材料/包装对药品质量的影响④制剂处方的合理性评价。–对药品杂质的认知相对薄弱–忽视对最优生产工艺的追求–忽视药物制剂的研究NationalInstituteofFoodandDrugControl•被动的满足药品标准•USP35对头孢地尼原料中的12个杂质峰分别作为特定杂质进行控制•对头孢地尼口服制剂中的20杂质峰作为特定杂质进行控制NationalInstituteofFoodandDrugControl2012,中检院国产药品可以符合USP的规定,但多数企业不知道产品中究竟存在何种杂质!•2000年全国抽验中注射用头孢哌酮钠含量的不合格率约10%;越接近效期的样品含量越低。•头孢哌酮钠A晶型的I和II亚型具有更高的稳定性XueJ,etal.(2011).JAddictResTher2:116.subtypeIsubtypeIIsubtypeIIINationalInstituteofFoodandDrugControl•subtypeⅢ•subtypeⅡ•subtypeⅠ利福平2联胶囊晶型I和晶型II(工艺相同)利福平2联胶囊晶型I和晶型II(工艺不相同)利福平3联胶囊晶型II(工艺相似相同)晶型I晶型II•国产利福平主要为晶型I,国外利福平为晶型II。•不同晶型利福平片剂的溶出曲线虽然略有不同,但由处方、工艺导致的崩解时限的差异是导致溶出度差异的主要原因。陈华,等.药物分析杂志,2013,33(5):881-884•国产红霉素肠溶制剂在肠液中的释放速率明显慢于国外参比制剂。洪建文等,药物分析杂志,2012,32(4):729-731•国产阿奇霉素片在胃液中较参比制剂更易溶出。•阿奇霉素在胃液中易降解成杂质J,杂质J可导致患者的胃肠道反应。•药品中所有杂质•能被有效分离•清楚每个杂质•的来源与结构•清楚每个杂质的•毒性或者活性•杂质谱•理念•复杂样本体系的分离分析•杂质的结构鉴定和分析•杂质的毒性评价•在药物质量控制过程中,强调对杂质谱的控制,寓意这药品研发过程中必须对药物进行深入的研究。NationalInstituteofFoodandDrugControl抗生素杂质研究的关注点杂质结构的确证杂质毒性的评估制剂中的工艺杂质与降解杂质,制剂杂质限度与原料工艺的相关性对药品中有关物质的控制在今后一段时期将成为构建技术壁垒的主要手段!•盐酸头孢唑兰在中国大陆被仿制时,按日本药局方第十四版标准,盐酸头孢唑兰的比旋度应为-73°~-78°,但仿制品的比旋度多在其上限附近,个别厂家的产品甚至为-45°左右。根据产品的工艺特点设定技术壁垒针对不同制剂的特点,发展相应的质控方法,是化学药品质量控制的重点发展方向之一。–特殊制剂的质控要点–如何表征特定制剂的释放特性–体内外相关性预测与评价•生物等效性的预测与评价溶出曲线一致溶出曲线不一致生物等效!生物不等效?评价手段口服制剂一致性评价的关键•近年来各药检所在评价性抽验中已发现多数国产固体制剂的溶出曲线与参比制剂/参比曲线存在较大差异,如何合理有效地解释、评价溶出曲线已经成为评价固体口服制剂有效性的瓶颈。NationalInstituteofFoodandDrugControl•仿制药品与原研药品必须具有相似/更优的临床疗效!•强调仿制药品的“一致性”,意味着在研发过程中必须对药品进行全面的研究。NationalInstituteofFoodandDrugControl在线PAT连线PAT近线PAT离线PAT35•原辅料/制剂的鉴别/确认•动力学(Kinetics)–工艺了解和改进–工艺开发信号(processsignature)•解决生产工艺中的问题•产品放行•工艺过程控制–持续质量确认(Continuousqualityverification)–闭环或开环式控制系统–前馈控制或反馈控制过程控制是未来药品生产的核心技术•QbT•QbDLawrenceX.Yu.PharmaceuticalResearch,2008,25(4):781-791•GMP曾经是制约我国制药企业国际化的一项重要技术壁垒,PAT技术未来是否会成为制药企业国际竞争的另一个技术壁垒?NationalInstituteofFoodandDrugControl•GMP管理•PAT控制NationalInstituteofFoodandDrugControl=了解工艺过程鉴别和解释变异的关键来源在过程中可管理变异有效的准确预测品质参数GMP=掌控工艺硬件生产设备/环境/原辅料状况人员培训情况实际操作(SOP)根据NIR对原辅料的分析结果,实时调整工艺。各类辅料(固体或液体)主要成份(APIs)最终产品(片剂、粉剂、胶囊)包装材料(塑料种类)新版GMP(2010)药品生产质量管理规范第一百一十条应当制定相应的操作规程,采取核对或检验等适当措施,确认每一包装内的原辅料正确无误。EUGMP附则8“原料及包装材料的抽样(Samplingofstartingandpackagingmaterials)2.原料:“对原料的完整批次的鉴别,通常只有在自全部容器中抽取样品,并对每一样品进行鉴别试验时才能确保。欧美制药工业中应用最为广泛的近红外方法•QbD理念要求不仅在药物的研发过程中必须对产品进行全方位的研究,在药品批准上市后仍需对产其生产过程进行控制,以保证对产品的持续理解与提高。NationalInstituteofFoodandDrugControl•目前我国对抗生素杂质谱的控制理念已经被普遍接受,对仿制药品的一致性评价工作也已经开始,但基于QbD理念的质量控制理念尚处于萌芽状态。我国从仿制药大国走向制药强国仍需要艰苦的努力。NationalInstituteofFoodandDrugControl•谢谢大家!
本文标题:我国抗生素生产企业产品质量存在的问题和改进方向
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