早产儿支气管肺发育不良新进展

早产儿支气管肺发育不良新进展青岛市妇女儿童医院NICU张立生背景BPD（CLD）是引起早产儿死亡和后遗症的主要因素，其在极低出生体重儿的发病率为23%-26%（北美）肺发育胚胎期：形成近端气道（4-6周）腺体期：形成远端气道（7-16周）微管期：形成葡萄状腺体（17-27周）囊泡期：气体交换位点的增加（28-35周）肺泡期：表面积的增加（36周-生后3年）历史发展1967：由Northway提出来，支气管肺发育不良是一种由机械通气（气压伤）和氧疗所导致的早产儿肺损伤，主要特点是气道损伤，纤维化，肺气肿和炎症反应。1978：美国心肺、血液研究所定义了这种疾病并开始了初步的研究。1985：由Brodovich和Mellins系统总结了BPD的病理生理历史发展1985-1998：动物研究显示了氧和机械通气可对早产肺产生急性损伤，干扰了肺泡和血管的发育。尸检表明越小的早产越易发展为BPD。机械通气策略，产前激素，表面活性物质等治疗已经使较大早产儿的肺损伤减少到最低，体重大于1200g或孕周超过30周的早产儿很少发生。1998:Hussain以病理为基础描述了新BPD，Jobe提出新BPD是以最小的气道受损，很少发生纤维化，炎症明显，肺泡数目减少体积增大为特点.命名与定义经典型BPD由Northway等于1967年首次报道：①早产儿,但胎龄和出生体重相对较大(平均胎龄34周、平均出生体重2.2kg);②原发疾病为严重RDS;③有长期接受100%浓度氧、高气道压、无呼气末正压(PEEP)的机械通气史;④因呼吸困难、低氧、高碳酸血症持续辅助用氧超过28d;⑤胸片特征性改变。[1]NorthwayWHJr,RosanRC,PorterDY.Pulmonarydiseasefollowingrespiratortherapyofhyaline-membranedisease:bronchopulmonarydysplasia[J].NEnglJMed,1967,276(7):357-368.命名与定义轻型BPD(又称为“新型BPD”)，特点为:①通常是出生体重1000g,胎龄26周的极不成熟早产；②出生时仅有轻度或无肺部疾病;③不需给氧或仅需低浓度氧;④患儿在住院期间逐渐出现氧依赖,并且持续时间超过纠正胎龄36周。[2]JobeAJ.ThenewBDP:anarrestoflungdevelopment[J].PediatrRes,1999,46(6):641-643.[3]KinsellaJP,GreenoughA,AbmanSH.Bronchopulmonarydysplasia[J].Lancet,2006,367(9520):1421-1431.命名与定义但在2000年6月由美国国家儿童保健和人类发展研究院(NICHD),美国国家心脏、肺和血液研究院及少见疾病委员会共同举办的BPD研讨会上,一致通过采用BPD这一名称,废用CLD,以在流行病学、病因和预后方面区别于婴儿期的其他慢性肺疾病。同时制定了BPD新定义,并根据病情的严重性进行分度(见表1)。肺部X表现不应作为疾病严重性的评估依据。新旧BPD的比较OLDBPD大些的早产婴可能产前未给予激素，产后未给予表面活性物质，导致严重的RDS机械通气条件较高生后1周内对氧的需求较高，之后下降很少合并PDA，败血症，肺炎中度-重度呼吸衰竭需要延长的机械通气或氧疗NEWBPDELBW婴儿产前给予激素，产后给予表面活性物质一般的机械通气Honeymoon对氧的需求较低（6-8天后上升）。在出生时没有或仅有很轻的肺部病变，生后数周逐渐增加了氧依赖和通气的需求。母亲可有慢性羊膜炎常合并PDA，败血症，肺炎轻度-中度呼吸衰竭呼吸肌驱动力弱需要延长的机械通气或氧疗病理改变OLDBPD肺气肿，肺不张气道上皮细胞变性间质纤维化平滑肌增生NEWBPD-影响了肺泡化小气道病变肺水肿肺泡数量减少体积增大,在囊泡期继发分膈停止，影响了肺泡和血管的发育肺血管发育异常很少有纤维化和肺气肿BPD的病因早产儿----呼吸衰竭容量损伤氧中毒炎症反应水肿机械通气高吸入氧浓度感染PDA(急性肺损伤，炎症反应，细胞因子激活，血管损伤)BPD病因OLDBPD气压伤-肺气肿气道损伤-阻塞氧中毒-肺水肿气管内插管（黏膜的屏障功能受损)NEWBPD肺发育未成熟感染：产前或围产期定殖感染，医院内感染炎症反应：IL-6，IL-8，IL-1β，TNF-α，慢性羊膜炎缺乏对炎症介质的防御机制（免疫系统未成熟)氧中毒/未成熟的抗氧化系统肺液过多（出入量不平衡，动脉导管未闭)机械通气（容量损伤)气管内插管（黏膜的屏障功能受损)炎症对早产儿生后肺成熟和损伤的影响导致早产的感染/炎症反应对早产儿的肺具有双重作用促肺成熟促肺损伤感染/炎症与肺损伤胎肺是炎症介质的靶器官；成人肺对机械通气的炎症反应会因提前的促炎反应而放大；脐血及新生儿早期血清中IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α升高与发展为BPD密切相关；解脲脲原体是最常见引起羊膜炎的病原体，胎儿定殖该菌发展为BPD的为43%,而对照组为19%；转基因鼠模型提示炎症反应干扰肺泡化；早产儿由于几乎无巨噬细胞和低水平的宿主防御物质如SP-A，SP-D，溶解酵素而区别与成人的肺损伤即使给予表面活性物质治疗，早期的首次机械通气也会引起激活的粒细胞聚集，使已存在炎症反应的早产肺由于机械通气或氧疗加速肺损伤的进展感染/炎症与肺成熟母亲有羊膜炎的婴儿RDS的发生率明显下降而BPD的发生率明显升高；羊膜腔内给予IL-1α诱导表面活性蛋白SP-A，SP-B，SP-C，SP-D的mRNA表达；增加表面活性磷脂；改善P-V环；JobeAL给羊羊膜腔内注射E.coli055/B5，诱导了IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α升高，导致SP-A，SP-B，SP-C，SP-D的mRNA表达100倍递增,呈剂量依赖；BPD的预防预防早产，促肺成熟：（1）产前激素，防止严重BDP的发生（2）产前TRH治疗（3）表面活性物质避免PDA的发生：（1）限液（2）早期关闭PDA（3）利尿预防院内感染：NO：通过降低RDS病人的肺内，肺外分流，减轻炎症反应降低BPD的发生降低Fio2:营养支持：足够的热卡，VitA,E,微量元素，锌，铜，硒，锰热卡供应提供足够的热卡，将能量消耗降低到最少以更多的脂肪乳代替碳水化合物减少呼吸商适当延长胃肠外营养，开始胃肠营养时尽量给予口饲营养支持VitA的作用修复损伤肺的上皮细胞增强纤毛的运动，增强黏膜的清除能力增强对感染的防御能力减少纤维化的发生VitE的作用抗氧化酶微量元素维持抗氧化酶的功能BPD的预防机械通气策略：早期应用NCPAP，避免产房内插管机械通气早期应用表面活性物质（第一次呼吸开始之前）普通潮气量4-5ml/kg合适的PEEP可容许高碳酸血症同步间歇指令通气无潮气量通气（HFO)BPD的治疗目标：减少进一步的肺损伤尽可能提供全面的营养降低氧耗BPD的治疗机械通气急性期：保证提供足够的气体交换的前提下尽量降低气道压，避免高通气（PaCO245-55mmHg,PH7.25,SaO290-95%,PaO260-80mmHg)慢性期：保持PaCO265mmHg，当体重稳定增长时再缓慢降低呼吸机频率氧供所有时间均保持PaO255mmHg。FiO230%可应用氧罩，鼻导管，鼻塞。撤离氧疗的条件是睡眠，吃奶和活动期间SaO290%BPD的治疗表面活性物质：VLBWI早期给予表面活性物质使BPD的发生率降低了10.9%早期关闭PDA：监护：动脉血气，脉冲氧饱和度仪，毛细血管血气，监测PH，PCO2，肺功能监测液体管理尽量限液，保证尿量1ml/kg/小时，尿钠140-145mEq/L。开始给予60ml/kg/日液体，逐渐增加至130-150ml/kg/日BPD的治疗药物治疗（1）利尿以减少肺液储留。利尿剂由于降低了间质和支气管周围的液体能减轻呼吸窘迫的症状改善肺顺应性降低气道阻力改善气体交换。治疗1小时即可起效，最大作用可在1周达到。A.速尿：0.5-1mg/kg/次，Bid。副作用：肾脏钙质沉着，耳毒性，电解质紊乱，肾结石。应用低剂量或联合使用其他利尿剂结合补偿电解质得到良好的疗效。慢性期可隔日给予速尿B.氯噻嗪和安体舒通：用氯噻嗪替代速尿10-20mg/kg/次，Bid口服。氯噻嗪降低钙的排泌，和速尿合用减少钙的丢失减少速尿的用量。偶尔可用安体舒通，它对肺功能的影响尚未明确，剂量：2.5mg/kg/次QDBPD的治疗药物治疗(2)支气管扩张剂药物治疗：(3)色甘酸钠雾化吸入：10-20mgQ6h,对气道及肺血管均起效用于对支扩剂有效但仍有症状的（4）激素：（5）镇静剂：（6）补充电解质：BPD的治疗胸部理疗和吸痰：营养支持输血：通常保证Hct30-35%,Hb8-10mg/dl,增加的氧运输能改善生长情况，适宜代谢需求,输血时给予速尿行为心理治疗：个体化糖皮质激素治疗BPD机制调节肺内的炎症反应减少中性粒细胞的聚集减少蛋白酶的释放：白介素，前列腺素，氧自由基减少蛋白质，脂肪的合成增加表面活性物质及抗自由基酶的合成减少间质水肿降低肺毛细血管渗透性支气管扩张作用促进肺泡化？阻止了肺泡化？减少肺间质纤维化激素促进还是阻止肺泡化？VLBWI在宫内面对应激缺乏产生足够激素的能力。发展成BPD的病人皮质醇水平低，对促肾上腺皮质激素的反应性下降，实验表明生后不久既给低剂量的氢考12天降低BPD的发生临床作用提高了肺顺应性降低了气道阻力降低了氧浓度和气道压的需求糖皮质激素治疗CLD中的几个问题是否有效何时治疗如何治疗治疗是否有价值短期益处（8个研究)对死亡率的影响（8个研究)预防性激素治疗：短期治疗（6个研究)对比早期和晚期的激素治疗(Papileetal.)长期治疗间断治疗吸入治疗急性副作用长期应用是否有益处长期应用的后果是否有效？大量的研究提示全身给予激素明显减少对呼吸机依赖的时间但增加了严重的短期、长期副作用的危险激素的副作用急性副作用免疫抑制肾上腺抑制医院内感染肥厚性心肌病：暂时的，不影响心功能糖耐量降低胃肠道出血，溃疡，穿孔分解代谢增加：延迟生长和体重增加，延迟的头围增长高血压血象的改变何时给予糖皮质激素治疗生后早期全身激素治疗（96小时)中，早期全身激素治疗（7-14天)晚期全身激素治疗（3周后）早期和晚期治疗的比较对比早期和晚期治疗的疗效(Papileetal.,NEJM1998)对比DEX的不同给药方法治疗371个在生后15天有呼吸机依赖的极低出生体重儿14天的DEX逐渐减量治疗后给予14天的盐水VS14天的盐水后再给予14天的DEX逐渐减量治疗预后方面没有显著差异(死亡率，机械通气时间，氧疗时间，住院时间，36周CLD的发病率)早期治疗组明显地增加了副作用院内感染，高血糖，胃肠道出血早期全身激素治疗对象：早产儿生后96小时内诊断为RDS需要机械通气者给药方法：地塞米松0.5mg/kgx3days-0.25-0.125-0.05(/dayx3days)结果：研究显示矫正胎龄36周时BPD的发生率明显下降，撤机早，但不能降低死亡率；高血压，高血糖，胰岛素应用，胃肠道出血穿孔，肥厚性阻塞性心肌病的发生率明显增高，应用激素期间体重增长缓慢。早，中期全身激素治疗对象：早产儿依赖呼吸机治疗的给药方法：地塞米松0.5mg/kgx3days，逐渐减量至不再需要机械通气或矫正胎龄36周，疗程不等，最长42天结果：研究显示矫正胎龄36周时BPD的发生率明显下降，撤机早，能降低矫正胎龄36周时的死亡率；不能降低住院天数及氧支持的依赖；气胸，严重ROP，NEC，IVH的发生率没有