强直性脊柱炎

强直性脊柱炎强直性脊柱炎是一种很古老的疾病，早在几千年前的古埃及人的骨骼就发现有强直性脊柱炎的证据。以往曾认为强直性脊柱炎是类风湿性关节炎的中枢型，但随着医学的发展，检测手段的提高，发现该病与类风湿性关节炎有很大的区别，故将其定为一种独立性疾病。流行病学：国际抗风湿病联盟合作调查，我国的AS发病率为0.3%。强直性脊柱炎：双侧骶髂关节关节面软骨侵蚀、破坏、缺损，以髂骨关节面明显，关节间隙尚正常。男性，28岁，腰痛，僵直2年，活动不便。伴有关节游走性疼痛。抗“O”正常，类风湿因子阴性，血沉加快。两侧骶髂关节间隙不均匀变窄、两关节面毛糙。椎体小关节间隙消失。关节骨性强直。脊柱呈方形，腰3～5棘间韧带骨化。强直性脊柱炎：颈椎前纵韧带、后纵韧带及侧韧带骨化，椎体及小关节骨性连接、强直。女性，35岁。双手关节肿痛10余年。关节活动障碍，伴双膝关节痛，平时有低热、乏力、消瘦、血沉加快、抗“O”750u，类风湿因子阳性。双手普遍骨质疏松。关节骨端显著。近节指间关节梭形软组织肿胀。双侧近节指间关节，第一、二、五掌指关节及掌腕关节间隙狭窄。左第二至第四指间面不光整、毛糙，并见小囊状破坏。类风湿性关节炎：手、腕、掌关节骨质破坏呈骨性强直，2、3掌骨近端及2～4指骨关节面弧形凹陷，相应掌指骨套入凹陷处呈“笔套征”。类风湿性关节炎：第2节指骨呈“鹅颈状”屈曲畸形。类风湿性关节炎肘关节：肘关节间隙消失、骨性强直。AS和类风湿性关节炎的主要区别AS类风湿性关节炎种族白人高、差异明显无明显差异、全球性家族性明显不明显HLAB27阳性强DR4多阳性性别男性多见女性多见AS和类风湿性关节炎的主要区别AS类风湿性关节炎年龄高峰20~30岁30~50岁关节分布非对称性对称性大关节多于小关节小关节和大关节下肢多于上肢上肢多于下肢骶髂关节全部受累很少受累AS和类风湿性关节炎的主要区别AS类风湿性关节炎脊柱可累及脊柱全部仅累及颈椎多自下而上眼部表现虹膜炎、葡萄膜炎干燥性角膜结膜炎眼色素层炎巩膜炎穿透性巩膜软化肺部表现肺上叶纤维化胸膜炎Caplan‘s综合征主动脉瓣闭锁不全可有无AS和类风湿性关节炎的主要区别AS类风湿性关节炎类风湿因子阴性多阳性病理改变韧带附着性滑膜炎放射学非对抗性侵蚀性对称性侵蚀性关节病关节病伴骨形成关节强直和骶髂关节炎现代医学认识到，强直性脊柱炎是一种慢性、进行性的炎性疾病，病变部位主要在骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及四肢关节。该病自骶髂关节开始，逐渐向上蔓延到脊柱及脊旁组织，最后引起骨性强直。并有不同程度的眼、肺、心血管、肾等多个器官的病变。强直性脊柱炎的病因是什么？尚未完全明确，但与下列因素有关：1、基因因素：本病发病与遗传因素有密切关系，强直性脊柱炎的HLA-B27阳性率高达90%～96%，家族遗传阳性率达23.7%。类风湿者其家族的发病率为正常人的2～10倍，而强直性脊柱炎家族的发病率为正常人的30倍。2、感染因素：泌尿、生殖系感染是引起本病的重要因素之一，盆腔感染经淋巴途径播散到骶髂关节再到脊柱，还可扩散到大循环而产生全身症状及周围关节、肌腱和眼色素膜的病变。3、内分泌失调或代谢障碍：由于类风湿多见于女性，而强直性脊柱炎多见于男性，故被认为内分泌失调与本病有关。但利用激素治疗类风湿并未取得明显效果，激素失调与本症的关系也没有肯定。肾上腺皮质机能亢进的病人患类风湿或强直性脊柱炎的比率无明显增加或减少。4、自身免疫：60%AS病人血清补体增高，大部病例有IgA型类风湿因子，血清C4和IgA水平显著升高，血清中有循环免疫复合物。5、其它因素：年龄、体质、气候、水土、潮湿和寒冷。此外，外伤、甲状旁腺疾病、上呼吸道感染、局部化脓感染等，可能与本病有一定关系，但证据不足。目前本病病因仍不明，没有一种学说能完美地解释AS的全部表现，很可能是在遗传因素的基础上受环境因素（包括感染）等多方面的影响而致病。HLA-B27在AS的发病中是一个重要因素。最近，在转基因鼠研究中证实HLA-B27抗原与AS发病有直接关系。HLA-B27转基因鼠的研究：对HLA-B27转基因鼠做了大量研究后，发现它的病理改变与人的强直性脊柱炎临床表现类似：①胃肠道炎症；②周围关节炎；③脊柱损害；④不同的皮肤损害；⑤睾丸炎和付睾炎；⑥心脏炎。但HLA-B27转基因鼠缺乏脊柱进行性骨化这一重要病理特征。HLA-B27转基因鼠不能造成脊柱进行性骨化可能与是否带菌环境饲养，观察时间是否足够长等有关。因为强直性脊柱炎病人基本上都有各种感染，脊柱骨化需要十几年时间。ANK基因缺陷鼠的研究：美国对Ank基因缺陷鼠研究了多年。它的临床表现、组织病理学特征与人类的强直性脊柱炎十分相似：动物出生后，其四肢关节、脊柱逐渐强直，X光片显示骶髂关节破坏，四肢受累关节间隙狭窄，脊柱韧带和椎间盘骨化。ANK基因缺陷鼠的研究：组织病理学显示韧带、软骨标本炎性浸润，纤维细胞增殖，新骨形成等改变，最后达到X片上的“竹节样改变”。Ank基因定位在第15对染色体，Ank突变基因位于D15Mit251至D15Mit55区域。蛋白质序列追踪显示，-TAA-更换成了-GAA-，成了终止密码（stopcodon），这就是基因缺陷鼠的氨基酸排列紊乱点。进一步研究发现，ANK基因缺陷的人和鼠细胞内外的无机焦磷酸盐（ppi）水平会发生改变，即细胞内无机焦磷酸盐（ppi）水平增高（达3～5倍），而细胞外的ppi水平降低。ppi能阻止钙矿化：在细胞外液中，ppi是氢氧磷灰石形成的抑制剂。如果细胞内的ppi不能被泵出，细胞外就没有足够的ppi，钙盐就会形成结晶，引起关节和韧带的异位成骨。各种无机盐结晶，如羟基磷灰石，钙焦磷酸盐二化物，单苷尿酸盐一旦形成，就会刺激组织或细胞释放炎性介质。Meng等人用羟基磷灰石，钙焦磷酸盐二羟化物、单苷尿酸盐结晶刺激鼠单核细胞株KAW264.7，结果肿瘤坏死因子-α（TNF-α）强烈表达。Krug用ppi衍生物pc治疗ANK基因缺陷鼠，有效终止了鼠脊柱进一步僵硬和骨化。Krug报告，ANK基因缺陷鼠的成纤维细胞上具有TGF-β受体，这种成纤维细胞体外培养时对TGF-β的加入表现为大量增殖，而正常的成纤维细胞对TGF-β很少反应。强直性脊柱炎韧带和关节囊成骨的起源细胞研究：为了搞清人强直性脊柱炎脊柱韧带以及关节骨化的起源细胞，高根德等用人强直性脊柱炎的棘上/棘间韧带标本培养成纤维细胞，结果发现这种成纤维细胞具有分泌钙颗粒和胶原纤维的功能。其后，又用培养的人强直性脊柱炎成纤维细胞进行扫描电镜与X线能谱仪联机观察，发现人强直性脊柱炎成纤维细胞在体外分泌钙颗粒和胶原纤维，X线能谱对其扫描出现钙峰。充分证明成纤维细胞是强直性脊柱炎韧带和关节囊成骨的源细胞。结合TNF-α和TGF-β的生物学功能，认为是TNF-α/TGF-β刺激成纤维细胞的增殖和过度分泌。研究提示治疗人强直性脊柱炎要选择能抑制成纤维细胞增殖和过度分泌的药物，尤其是无毒、副作用的中药。什么是HLA-B27？HLA即人类白细胞抗原，是组织细胞上受遗传控制的个体特异性抗原，最早是在白细胞和血小板上发现的，现在发现该抗原广泛分布于皮肤、肾、脾、肺、肠和心等组织器官有核细胞的细胞膜上。第八次国际组织相容性会议确定HLA有92个，分属于A、B、C、D和DR5个位点，分别称为HLA-A，HLA-B，HLA-C，HLA-D和HLA-DR。HLA-B位点有42个，B27为其中之一。1973年，Brewerton证实HLA-B27与AS相关联。现已证明HLA-B27阳性者比HLA-B27阴性者发生强直性脊柱炎的机会大得多。HLA-B27阳性就是强直性脊柱炎吗？HLA-B27在强直性脊柱炎患者中的阳性率高达90%以上，且在强直性脊柱炎患者的一级亲属中约有50%其HLA-B27抗原为阳性，而在普通人中仅有3%为阳性。此外，还有一些疾病如牛皮癣、溃疡性结肠炎、克隆氏病、Whipple病等HLA-B27抗原也呈阳性反应。所以说，HLA-B27阳性不一定就是强直性脊柱炎，只是可能性较大。目前，HLA-B27仍为检查早期强直性脊柱炎的方法之一。HLA-B27阴性者是否可得强直性脊柱炎？数据显示，强直性脊柱炎患者中有10%～78%HLA-B27阴性，说明HLA-B27与强直性脊柱炎并非绝对相关。病理：尽管AS是一种不同于类风湿关节炎的疾病，但在早期，二者的病理却很相似。二者都以增殖性肉芽组织为特点的滑膜炎开始。此时镜检可见滑膜增厚、绒毛形成、浆细胞和淋巴细胞浸润，这些炎细胞多聚集在小血管周围，呈巢状。和类风湿关节炎不同之处在于附近骨质中也可发生与滑膜病变无联系的慢性炎性病灶。病变多由骶髂关节开始，逐渐向上侵犯腰椎、胸椎和颈椎。肩、髋、肋、胸骨柄体等关节和耻骨联合也常被累及。约25%的病人同时患膝、踝等周围关节病变。强直性脊柱炎晚期病变与类风湿关节炎截然不同。在强直性脊柱炎，关节破坏较轻，因而很少发生骨质吸收或脱位，但关节囊和韧带骨化却十分突出。因而，容易发生骨性强直。强直性脊柱炎的症状：起病缓慢，全身症状轻微，可有厌食、低热、乏力，体重下降和轻度贫血等全身症状。逐渐出现下腰部疼痛，肌肉痉挛及僵硬，休息后症状往往加重，活动后减轻。随后出现典型的骶髂关节疼，并呈上行性累及脊柱，受累部位疼痛、压痛、僵硬、活动受限，逐渐出现屈曲畸形。晚期患者脊柱强直在畸形位，颈腰部不能旋转，侧视时必须转动全身，可出现严重的驼背畸形，不能前视。病变有时也可波及髋、膝关节，髋关节受累时，呈摇摆步态。随着受累部位的骨性强直，疼痛等症状逐渐消失，而遗留终生畸形。局部表现：1、背部或腰骶疼痛2、早晨起床腰脊发僵，活动不利，为晨僵3、上升性疼痛，即自骶部向上蔓延疼痛4、游走性胸痛局部表现：5、足跟痛6、非对称性外周（肢体）关节炎7、脊柱活动受限，甚至部分僵直。8、全身疲乏、短气、乏力9、视力减退或有虹膜炎强直性脊柱炎的诊断标准是什么？主要有下列六项指标：1、骶髂关节炎是诊断本病的主要根据之一，正常的骶髂关节几乎可以排除本病。骶髂关节的X线改变比脊柱的X线改变更早，这有利于早期诊断。骶髂关节炎的X线表现分三期。早期可见关节边缘模糊，并稍致密，关节间隙加宽。中期可见关节间隙狭窄，关节边缘增生与腐蚀交错，呈锯齿状，髂骨侧骨致密带增宽，最宽可达3cm。晚期可见关节间隙消失，骨致密带消失，骨小梁通过，已呈骨性强直。2、胸椎疼痛及强直。3、下腰痛、强直已3月，休息不能缓解。4、腰椎活动受限。5、胸部扩展受限。6、虹膜炎或其他继发症。以上6项指标中第1项再加1项即可确诊。后5项中有4项也可诊断。全国部分省市中西医结合风湿病学术座谈会（1985）制定的诊断标准（1988年4月昆明全国中西医结合风湿类疾病学术会议修订通过）1、症状：以两骶髂关节、腰背部反复疼痛为主。2、体征：早、中期患者脊柱活动有不同程度受限，晚期患者脊柱出现强直驼背固定，胸廓活动度减少或消失。3、实验室检查：血沉增快；RF阴性；HLA-B27强阳性。4、X线检查：（1）早期：脊柱活动受限，X线显示骶髂关节间隙模糊。（2）中期：脊柱活动受限甚至部分强直；X线显示骶髂关节锯齿样改变，部分韧带钙化，方椎、小关节骨质破坏，间隙模糊。（3）晚期：脊柱强直或驼背畸形；X线片显示骶髂关节融合，脊柱呈竹节样变。纽约会议（1973）修定的临床诊断标准（1）腰椎在所有三个方面（前屈、侧弯、后挺）的活动皆受限。（2）胸腰部或腰椎疼痛或疼痛病史。（3）胸廓扩张受限（取第4肋间隙水平测量，扩张等于或小于2.5cm）。肯定的强直性脊柱炎（AS）：1、双侧骶髂关节炎3或4级，同时至少有上述临床标准中之一项者；2、单侧骶髂关节炎3或4级，或双侧骶髂关节炎2级，并具备临床标准第一项，或具备临床标准第2和第3项者。可疑的强直性脊柱炎（AS）：双侧骶髂