日本药用辅料管理介绍

发布日期20070423栏目化药药物评价化药质量控制标题日本药用辅料管理介绍作者霍秀敏部门正文内容审评三部霍秀敏一、药用辅料的定义在药品制剂成型时，以保持稳定性、安全性或均质性，或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等目的而添加的物质称之为药用辅料。日本药局方（日本药典）制剂总则的制剂通则（3）项中有如下规定：制剂时除特别规定的物质外，为确保制剂保存过程中的性状、品质及提高制剂使用的顺应性，还可根据需要适当添加赋形剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、矫味剂、助悬剂、乳化剂、芳香剂、助溶剂、着色剂、粘稠剂等辅料。但这些辅料不得影响制剂的剂量，或影响制剂的疗效及检验。此规定就是要求添加辅料制得的制剂即使稳定性和溶解性良好，但若有导致药效不能充分发挥、或影响其安全性，以及影响药品的质量判断时，仍不得使用。所以，对药用辅料的评价，除辅料自身的特性外，还应当结合对添加了该辅料制剂的整体评价。二、《医药品添加物事典》（药用辅料手册）《医药品添加物事典》中收载了已有的药用辅料，且均确认了用途和用量等，药用辅料名称项下记载的内容均已获批准。三、研制药物制剂辅料使用的注意事项1、添加的辅料具有药理活性通常因制剂技术上的需要添加的成分为辅料，而出于药理作用需要添加的成分则为有效成分。如果因制剂技术需要添加某种辅料，且该辅料本身也具有药理活性，但只要其用量未达到该成分显示出药效的剂量时，仍可视为辅料。但是，当辅料的用量与药用量相近（日用量为日常用量下限的1/5为标准）时，则视为有效成分。另外，以具有药理活性的成分作辅料时，产品不得暗示或标示这种成分的效果。2、添加首次使用的辅料对于辅料，使用前必须对其是否在药品中使用的情况等内容进行调研，以充分了解其安全性。《医药品添加物事典》对判断辅料是否有使用先例，具有重要的参考价值。如果拟使用的辅料《医药品添加物事典》未收载，申请人应对其使用情况进行调研；因有些辅料有别名，因此，应先与药品管理当局沟通，确认其是否以别名注册。添加无使用先例；或有使用先例，但给药途径不同或用量超过先例用量的申请，按照新辅料管理。3、对给药途径、剂型等有使用限制的辅料3.1依地酸（EDTA）盐3.1.1注射剂除依地酸钙钠和依地酸二钠外，原则上均不得使用。但对于非长期连续使用的药品（如碘造影剂），需根据安全性及使用该辅料必要性资料进行综合评价。3.1.2口服制剂：除依地酸钙钠外，其他不使用为宜。3.1.3外用剂型（不包括以提高吸收为目的的佐剂）：可以添加使用。3.2聚乙烯吡咯烷酮（PVP）3.2.1注射剂（肌肉注射、皮下注射、静脉注射）不得使用。3.2.2口服制剂、眼用制剂可以使用。3.3五氯酚（PCP）：口服制剂、外用制剂不得使用。3.4硫脲：口服制剂、外用制剂、注射剂不得使用。3.5汞化合物3.5.1氨基氯化汞不得使用。3.5.2其他的汞化合物：口服制剂、注射剂不得使用。原则上不得使用，因制剂及安全性方面有要求，并有充足理由不能用其他辅料替代的外用制剂除外。3.6氯仿不得使用，不直接用于人体的诊断试剂等除外。4、焦油色素药品中使用的焦油色素，按厚生省公告的可用于药品中的焦油色素的规定执行。描述药品外观时，应明确成品的色调，不必标明使用了何种色素。此外，《食品添加剂公定书》中也收载食用色素，其中部分与可用于药品的焦油色素相同，但即使使用《食品添加剂公定书》中的色素，其用量也应符合省令的规定，在申请书中的成分栏中标明色素的用量。注射剂中不得添加以着色为目的的色素，必须添加色素时，需说明理由。5、香料香料的添加量在总重量的0.1%以下时，只需标明成分名为香料（微量），不必明确具体的限度和检验方法。关于香料的香型，可以标明香料（玫瑰香型），也可以仅标明香料。香料的添加量超过总重量的0.1%时，除明确标明成分名和用量外，需同时明确具体的限度和检验方法。6、预混辅料的管理预混辅料可方便生产，并可防止微生物污染。若所用成分的规格、混合比例明确，且质量（检验方法，定量指标等）有保证，则其申请可被批准。当预混香料的用量在总量的0.5%以下，且该香料中所含非《日本药局方》和《医药品添加物规格》收载的其他成分的含量在总量的0.1%以下时，只要在质量标准、检验方法中明确标示出成分名称、混合比例，也可使用。四、新辅料的管理1、使用新辅料制剂申请的管理（新辅料的申请程序）在药品中无使用先例，或虽有使用先例但给药途径不同、用量增大的辅料，作为新辅料管理。审批时须对新辅料的质量、安全性等进行评估。含有新辅料药品的申请，需提交如下资料：辅料的来源、研制情况综述、国外使用情况综述，辅料的理化性质、质量标准、检验方法、稳定性研究资料，以及有关安全性研究资料。目前不接受单独申报新辅料的注册申请，对新辅料的评价是与使用该辅料的药品的有效性、安全性和质量可控性一同进行评价。具体的管理方法：（1）口服、外用的辅料：用于口服、外用的辅料，即使有用于食品、化妆品的先例，但若无用于药品的先例，仍作为新辅料管理。（2）外国有使用，但在国内尚未使用过的辅料，作为新辅料管理。（3）不符合《日本药局方》医药品用塑料容器检验标准的新材料制成的容器，作为新辅料管理。（4）添加新辅料的药品注册申报时，需在备注栏内注明“含有新辅料”。2、申报资料的要求新辅料注册申报，原则上需提供如下资料：辅料的来源、研制情况综述、国外使用情况综述，辅料的理化性质、质量标准、检验方法、稳定性研究资料，以及有关安全性研究资料。（1）关于申报资料，现阶段不要求注册申请人提供全部的试验资料，但需尽可能收集有关该辅料的情报资料（包括国外的文献、综述等）。（2）关于稳定性研究资料，通常应提供辅料本身的稳定性研究资料，但如果有合理的理由，也可以用添加该辅料的制剂的稳定性研究资料替代。（3）关于安全性研究资料，原则上要求提供单次给药的毒性资料、重复给药的毒性资料、生殖毒性资料和遗传毒性资料，但如果有正当的理由，部分毒性资料可以省略。安全性研究资料可以是实验资料，也可以使用公开发表的文献资料。（4）根据申报辅料的特性，提供相应的安全性研究资料。例如，外用新辅料，除上述安全性研究资料外，还需提供局部刺激性研究资料等。（5）安全性试验应符合GLP要求。注：含有新辅料的药品由厚生省审批，其他已有上市产品的生产由各都道府县卫生管理部门审批。