巴布剂成型性研究

巴布剂成型性研究巴布剂是近二十年在我国兴起的一种透皮给药新剂型，巴布剂的基质研究是巴布剂研究的基础。现在有关文献提及的巴布剂基质甚至上市的巴布剂产品基质多为聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶、甘油和微粉硅胶等，关于Viscomate系列作为巴布剂基质的介绍很少。本文主要介绍ViscomateNP-700的空白处方和相关制备工艺以及处方和制备工艺不同给巴布剂成型性带来的影响。ViscomateNP-700是部分被中和的聚丙烯酸，它是丙烯酸和丙烯酸钠的直链共聚物。NP-700的结构-(-C---C-)m---(-C---C-)n-︱︱COOHCOONa水中聚合物状态聚合物长度ＮＰ－８００ＮＰ－７００ＮＰ－６００：ＣＯＯＨ：ＣＯＯ－NP-700的性质PH（0.2%,20℃）0.2%水溶液粘度（cps）丙烯酸比例（%）丙烯酸钠比例（%）颗粒大小交联速度6.2-6.8500jh-6505050≤5%颗粒不通过80目筛快NP-600与NP-800的性质PH（0.2%,20℃）0.2%水溶液粘度（cps）丙烯酸比例（%）丙烯酸钠比例（%）颗粒大小交联速度NP-6007.0-7.4500-6503070≤5%颗粒不通过80目筛快NP-8005.5-6.1500-6506535≤5%颗粒不通过80目筛快ViscomateNP-700除了具有粘合剂的特性外，还具有安全性、增稠性、水溶性等特征，随着NP-700用量增大，剥离性呈递增趋势，而粘度、均匀性和涂展性变差。NP-700是水性基质巴布剂的基本材料，它不仅可用于药用巴布剂，还可用于冰凉巴布剂。巴布剂简介巴布膏剂系指药材提取物、药材或和化学药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。与传统贴膏相比，巴布剂具有载药量大、透皮效果好、生物利用度高、药量成分可控、无刺激性、透气性好及使用方便能够反复揭贴等优点，此外，巴布剂基质含水、甘油、山梨醇等保湿成分，具有滋润皮肤，促进皮肤水化，利于活性成分经皮吸收。巴布剂优势•载药量大•透皮效果好•生物利用度高•药量成分可控•无刺激性•透气性好•使用方便能够反复揭贴•此外巴布剂基质含水、甘油、山梨醇等保湿成分，具有滋润皮肤，促进皮肤水化，利于活性成分经皮吸收。国内外巴布剂研究发展概况巴布剂在日本具有悠久的历史，早在19世纪20年代,日本已出现巴布剂的雏形———泥罨剂。20世纪70年代,随着医药化工业的发展,新型高分子材料的出现,尤其是聚丙烯酸钠作为基质被应用于巴布剂,一定程度上解决了巴布剂的内聚力、黏弹性、保湿性等难题,使得定型巴布剂逐渐成为医药界研究的热点。我国于20世纪80年代左右开始了中药巴布剂的研究。20世纪90年代初,上海雷允上制药厂从日本引进巴布剂生产设备,从而开始了国内巴布剂产品的规模生产。1999年,上海雷允上集团的“复方紫荆消伤膏”获国内第一个巴布剂新药证书。目前,市场上已有获得准字号的巴布剂药品并不多。巴布剂处方主要分为基本聚合物、保湿剂、交联剂等，巴布剂基本聚合物主要有两类：一类以动植物胶为主，为非交联型；另一类以高分子聚合物为主，在高价金属离子下交联固化成型，为交联型。非交联型基质不稳定，容易受湿热的影响。而交联型基质形成了网状结构，从而提高了基质的内聚强度，无膏体残留。•基本聚合物（4%-6%）：部分被中和的聚丙烯酸ViscomateNP-700、NP-800、NP-600。•交联剂：氢氧化铝（0.1%-0.4%）、甘羟铝（0.2%）等。作用：NP-700是直链共聚物，所以在贴片制备中必须先用Al3+化合物如Al(OH)3交联。在交联中将采用三价化合物而不是二价化合物。•有机酸（-0.2%）：乳酸、酒石酸、柠檬酸。柠檬酸很少使用，因为它是铝离子的鳌合剂。作用：溶解含有Al3+化合物。•药物药物巴布——水杨酸甲酯，NSAID（非甾体抗炎药），酮基布洛芬，消炎痛，联苯乙酸，氟化洛芬，硝酸甘油，尼古丁以及各种中药浸膏等等。冰凉巴布——薄荷油，樟脑等。热巴布——辣椒酊等•赋形剂：（1%-2%）CVP(Carboxyvinylpolymer),CMC,PVPP(Polyplasdone®Crospovidone)明胶等。作用：将溶剂和/或保湿剂保留在凝胶中。PolyplasdoneXL-10可以防止凝胶结构的收缩,此外若主药中含有冰片等易挥发成分，使用PolyplasdoneXL-10可以作为载体，防止此类易挥发部分挥发；CMC-Na可以增强胶体黏性；明胶因其冷却即为固体的性质，应用于巴布剂中，在一定程度上可以增强其硬度。•保湿剂：甘油（30%），丙二醇，山梨醇等等。作用：甘油等可以保持巴布剂膏体的水分，巴布剂帖附于皮肤上促进皮肤水化，从而增大生物利用度。•溶剂：乙醇，IPA，甘油（30%-50%），丙二醇（5%），山梨醇等等。•粘合剂：PlasdoneK-90（2%左右）,异丁烯,聚乙烯醇.作用：作为增粘剂.PlasdoneK-90还可用于防止药物结晶析出和作为药物稳定剂•渗透增强剂：Pharmasolve(N-甲基-吡咯烷酮)（3%-5%）聚山梨醇酯80等。作用：皮肤渗透促进剂和药物增溶剂，减少气泡生成。实验报告巴布剂成型性的工艺研究实验目的按照NP-700空白处方制备样品，并检测其各项指标，对相应的处方和制备工艺进行评价。实验原理NP-700为聚丙烯酸和聚丙烯酸钠的直链共聚物，在巴布剂的成型过程中，铝离子与聚合物骨架中的羧基官能团发生离子反应，随后Al3+进一步与聚合物作用并最终形成三维网络结构的凝胶，从而使基质获得适宜的强度。每个Al3+可与3个RCOO-作用，随着交联反应的进行，体系黏度逐渐增加，在黏度适宜后即可进行涂布。PartiallyNeutralizedPolyacrylateAl3+：ＣＯＯＨ：ＣＯＯ－　aggregating　place(createadhesion)NP-700与Al3+交联示意图设备及试药设备SHIMPO数字扭矩仪TNP/TNJ系列（日本电产新宝株式会社）ACM-2LVT型2L-爱工舍混合机（日本株式会社爱工舍制作所）TOK-A-001实验用巴布剂涂布装置（日本株式会社衫原）电子分析天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）Delta320PH计（Mettler-ToledoInstruments(shanghai)Co.,Ltd）试药•ViscomateNP-700（日本ShowaDenkoK.K公司生产）LOT:651870A•plasdoneK-90（ISP公司）LOT0：3600162502甘油（国药集团化学试剂有限公司）•甘羟铝（KyowaChemicalIndustryCo.,Ltd）LOT：SG-0232•酒石酸(L-(L+)酒石酸)（国药集团化学试剂有限公司）LOT：T20080825•EDTA（中国医药集团上海化学试剂有限公司）LOT：W20030609•纯化水（实验室制备）实验方法处方用料处方Ⅰ%(w/w)处方Ⅱ%（w/w）800g（g）NP-7005.05.040甘羟铝0.20.21.6酒石酸0.20.21.6甘油3030240EDTA0.05-0.4/-plasdoneK-902216水62.5562.60500.4/500.8测定指标A甘油相、水相加入顺序不同对巴布剂成型的影响•甘油相加入到水相•水相加入到甘油相BEDTA对巴布剂交联速度的影响•处方中加入EDTA•处方中不加人EDTAC不同组分加入顺序不同对巴布剂的影响主要比较甘羟铝与NP-700加入前后顺序不同的影响•其他组分全部加入甘羟铝最后加入•其他组分全部加入NP-700最后加入指标项的测定及测定方法•酒石酸水溶液的PH值。•胶强度（gf）：搅拌开始后于0.5h,1.0h,1.5h取样测定。搅拌完成后于4h,1d,2d,3d,7d,15d,30d,60d,90d测定。胶强度测定方法：取溶胶45g装入60ml透明塑料瓶，探头伸入25mm测定。•水分测定：0d,1d,2d,3d,7d,15d,30d,60d,90d测定。　　　…・ｇｆvelocity5mm/sec12mm30mmＧＥＬ10mmsensoryaxisCurdtensionmeter胶强度测定示意图实验过程按照处方制备基质工艺处方ⅠA：将甘羟铝、EDTA溶入甘油中，混合均匀。再加入NP-700混匀备用。（油相）（搅前制备）将酒石酸溶解于水中（测PH），再将plasdoneK-90溶解于水中备用。（水相）先将水相加入搅拌锅，搅拌10min,再倒入油相开始搅拌，搅拌时间1.5h。并于搅拌开始后0.5h，1.0h和1.5h取样测定胶强度。处方ⅠB：将甘羟铝、EDTA溶入甘油中，混合均匀。再加入NP-700混匀备用。（油相）（搅前制备）将酒石酸溶解于水中（测PH），再将plasdoneK-90溶解于水中备用。（水相）先将油相倒入搅拌锅，搅拌10min,再倒入水相开始搅拌。其后同ⅠA。处方ⅠC：将EDTA溶入甘油中，混合均匀。再加入NP-700混匀。（油相）将酒石酸溶解于水中（测PH）。再将plasdoneK-90溶于水中。（水相）将水相、油相混匀后再搅拌10min，最后加入甘羟铝。以后同ⅠA。处方ⅠD：将EDTA和甘羟铝溶于甘油中，混合均匀。（油相）将酒石酸溶解于水中（测PH）。再将plasdoneK-90溶于水中。（水相）将水相、油相混匀，再加入NP-700开始搅拌。以后同ⅠA。处方ⅡA：将酒石酸溶解于水中（测PH），再将plasdoneK90溶于水中备用。将甘羟铝溶入甘油中，混合均匀，再加入NP-700混匀。搅拌水相10min后，再将甘油相倒入开始搅拌。以后同ⅠA。处方ⅡB：将甘羟铝溶入甘油中，混合均匀，再加入NP-700混匀油相。将酒石酸溶解于水中（测PH），再将plasdoneK-90溶于水中为水相。搅拌油相10min后，再将水相倒入开始搅拌。以后同ⅠA。处方ⅡC：将NP-700溶入甘油中。（油相）将酒石酸溶解于水中（测PH）。再将plasdoneK-90溶于水中。（水相）将水相、油相混匀后再搅拌10min，最后加入甘羟铝。以后同ⅠA。结果与讨论基质研究是巴布剂研究的基础，也是巴布剂研究核心的内容，各种物质的合理配比和配伍以及合适的制备工艺是制成优良巴布剂的关键。巴布剂处方主要分为三部分:骨架、粘合剂和保湿剂,本基质中ViscomateNP-700为巴布剂骨架,PlasdoneK-90为粘合剂,甘油为保湿剂。另外主药尤其是中药浸膏对巴布剂成型性影响的也很大，各部分的配比可随药物不同进行适当的调整。•巴布剂膏体的主要性状标准为粘着力和自身的物理强度,这两项指标对产品性能影响较大,如何使基质既有很好的粘着力、又有较好的强度,是水溶性基质需解决的关健问题。处方的比例和工艺条件对结果影响较大,需严格控制。•处方的制备工艺对巴布剂成型性有很大的影响。在此引入部分数据对巴布剂的成型性进行分析。a)EDTA对巴布剂交联速度的影响处方Ⅰ加入EDTA使得巴布剂膏体中Al3+的浓度在一定时间内降低，使得交联速度减慢。EDTA螯合Al3+的反应是可逆的，膏体形成后EDTA将Al3+逐渐释放出来从而使胶强度逐渐增加。而处方Ⅱ不加EDTA的巴布剂膏体胶强度上升很快且不稳定，在一小时左右就已经达到很高的胶强度，最后因为内聚力过大而不粘无纺布，导致膏体不能涂布。处方ⅡC的工艺是将水相和油相先搅拌10min后再加入甘羟铝继续搅拌，在此工艺下甘羟铝加入之初就开始交联，外部形成粘稠的胶体但是内部还有一部分粉末没有全部溶解，相当于减少了甘羟铝的浓度，胶强度反而不迅速升高。最终稳定后胶强度也很低。所以在制备巴布剂膏体时要根据主药的成分适当增加或减少EDTA的量，以便达到合适涂布的胶强度。b)搅拌速度和时间对巴布剂成型性的影响在基质的成型工艺中，通过搅拌炼和的方式使膏体均匀混合成胶。搅拌速度和时间对膏体影响较大。速度太快，时间太长，一方面会带进大量气泡，同时长时间搅拌由于持续的剪切力会破坏膏体形成的氢键而使粘度下降[6]，另外长时间搅拌也会使膏体的胶强度